DESCRIPCION

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido mediante la tecnología del ADN recom-binante, a partir de una línea celular mamífera de ovario de hámster chino (OHC). Administrado por vía subcutánea se utiliza en el tratamiento del asma persistente mediado de forma convincente por IgE (inmunoglobulina E) y de la urticaria idiopática crónica.

Mecanismo de acción: el omalizumab inhibe la unión de la IgE a los receptores de IgE de alta afinidad (FceRI) en la superficie de mastocitos y basófilos. Se esta manera se limita ell grado de liberación de mediadores de la respuesta alérgica. El tratamiento con Xolair también reduce el número de receptores FceRI en basófilos en pacientes atópicos.

Se desconoce el mecanismo por el cual el omalizaumab reduce los síntomas de la urticaria idiopática crónica.

Farmacocinética: después de la administración SC, el omalizumab es absorbido con una biodisponibilidad absoluta media de 62%. Después de una dosis única de SC en pacientes adultos y adolescentes con asma, el omalizumab se absorbe lentamente, alcanzando las concentraciones séricas pico al cabo de 7 - 8 días. En los pacientes con urticaria idiopática crónica, la concentración pico se alcanzó en un plazo similar después de una dosis única.

La farmacocinética del omalizumab es lineal para las dosis superiores a 0,5 mg/kg. En pacientes con asma y después de múltiples dosis de omalizumab las áreas bajo la curva de tiempo frente a concentración en suero desde el día 0 al día 14 al alcanzarse el estado estacionario fueron hasta 6-veces los obtenidos después de la primera dosis. En pacientes con urticaria idiopática crónica, el omalizumab exhibe una farmacocinética lineal en el rango de dosis subcutáneas de 75 mg a 600 mg. Después de repetir la dosis de 75 a 300 mg cada 4 semanas, las concentraciones del suero aumentaron proporcionalmente con las dosis.

"In vitro", el omalizumab forma complejos de tamaño limitado con la IgE. No se han observado complejos de un peso molecular superior a 1 millón de daltons.

Los estudios de distribución de tejido de monos cangrejeros no demostraron ninguna absorción específica de ¹²⁵I-omalizumab por cualquier órgano o tejido.

El volumen aparente de distribución de omalizumab en pacientes con asma tras la administración subcurtánea es de 78 ± 32 mL/kg . En los pacientes con urticaria idiopática cronica, la distribución del omalizumab fue similar a la de los pacientes con asma.

El aclaramiento del omalizumab implica la separación de la IgG de su ligando diana. Seguidamente, tiene lugar la degradación de la IgG en el sistema reticuloendotelial del hígado y en las células endoteliales. También se excreta en la bilis parte de la IgG intacta, La semi-vida de eliminación del omalizumab en los pacientes con asma es de 26 días con un aclaramientyo de 2.4 ± 1.1 mL/kg/día. En los pacientes con urticaria idiopática crónica la semi-vida de eliminación es de unos 24 días con un aclaramiento aparente un promedio de 240 mL/día (correspondiente a 3,0 mL/kg/día para un paciente de 80 kg ).

Toxicidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del omalizumab.

No se han observado efectos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo en los monos Cynomolgus machos y hembras que recibieron el omalizumab en dosis subcutáneas de hasta 75 mg/kg/semana (aproximadamente 10 veces la dosis humana máxima recomendada).
Los estudios reproductivos se han realizado en monos Cynomolgus. No se observó evidencia de toxicidad materna, embriotoxicidad, o teratogenicidad cuando el omalizumab fue administrado durante el período de organogénesis en las dosis que produjeron exposiciones aproximadamente 10 veces la dosis máxima humana recomendada (sobre una base de dosis subcutáneas maternas hasta 75 mg/kg/semana).

El omalizumab no generó efectos adversos sobre el crecimiento fetal o neonatal cuando se administró a lo largo de la gestación tardía, el parto y la lactancia.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Asma persistente:

El omalizumab estas indicado en pacientes de 6 años de edad y mayores con asma persistente de moderada a severa que tengan una prueba cutánea positiva a una reactividad in vitro a un aeroalergeno perenne y cuyos síntomas estén inadecuadamente controlados con corticosteroides inhalados.
Se ha demostrado que el omalizumab disminuye la incidencia de las exacerbaciones del asma en estos pacientes.

• Niños de > 6 años: administrar dosis de omalizumab de 75 a 375 mg por inyección subcutánea cada 2 o 4 semanas. Determine la dosis y la frecuencia de dosificación por el nivel total del IgE del suero (IU/ml) medido antes del comienzo del tratamiento, y por el peso corporal (kilogramo).

Ajustar las dosis para cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento

Los niveles totales de IgE se elevan durante el tratamiento y permanecen elevados hasta un año después de la finalización del tratamiento, por lo que la determinación repetida de los niveles de IgE no puede usarse como guía para ajustar las dosis.

El omalizumab no está indicado para el alivio del espasmo agudo o el estado asmático. Tampoco está indicado para el tratamiento de otras afecciones alérgicas.

Interrupciones que duran menos de un año: dosis se deben basar en los niveles séricos de IgE obtenidos a la determinación inicial de la dosis.

Interrupciones que duran un año o más: determinar de nuevo los niveles totales de IgE séricos para calcular la dosis según la edad del paciente.

Urticaria idiopática crónica:

El omalizumab está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores con urticaria idiopática crónica que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1.

Administracion subcutánea:

• Adultos y adolescentes de > 12 años: las dosis recomendadas son de 150 o 300 mg por inyección subcutánea cada 4 semanas.
  La dosificación de omalizumab en estos pacientes no es dependiente en el nivel del suero IgE (libre o total) o el peso corporal.
  La duración apropiada de la terapia para la urticaria crónica no se ha evaluado.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El uso del omalizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

En los ensayos clínicos se ha observado anafilaxia después de la administración del omalizaumab, caracterizada por espasmos, hipotensión, síncope, urticaria, y/o angioedema de la garganta o de la úvula. Algunos de estos eventos han sido peligrosos para la vida. En los ensayos clínicos en pacientes con asma, la anafilaxia fue observada en 3 de 3507 (0,1%) pacientes. La anafilaxia tuvo lugar con la primera dosis de omalizumab en dos pacientes y con la cuarta dosis en un paciente. La aparición de la anafilaxia fue 90 minutos después de la administración en dos pacientes y 2 horas después de la administración en un paciente.

El riesgo de anafilaxia es mayor en pacientes con historia de anafilaxia a alimentos o fármacos.

Entre Junio de 2003 y diciembre de 2006, el omalizumzab fue administrado a 57.300 pacientes. La frecuencia de la aparición de anafilaxia fue del 0.2%, en algunos casos despues de la primera dosis, pero también despúes de un año de tratamiento. Por lo tanto, el omalizumab se debe administrar en instalaciones preparadas para tratar un choque anafiláctico. Discontinuar el tratamiento en caso de aparición de cualquier síntoma de hipersensibilidad.

Se han observado neoplasmas malignos en 20 de 4127 (el 0,5%) pacientes tratados con omalizumab en comparación con 5 de 2236 (0,2%) de pacientes de control. Las malignidades observadas en los pacientes tratados fueron de una variedad de tipos, siendo los de pecho, de la piel, y la próstata los más frecuentes. La mayoría de los pacientes fueron observados por menos de 1 año.

No se conoce el impacto de la exposición más prolongada al omalizumab o su uso en pacientes con mayor riesgo de malignidad (por ejemplo, ancianos, fumadores activos).

En un estudio observacional subsecuente en 5007 pacientes adolescentes y adultos tratados con omalizumab y 2829 pacientes de control con asma persistente moderado a severo y una reacción positiva de la prueba de piel de la reactividad in vitro a un aeroalergeno perenne, los pacientes fueron seguidos por hasta 5 años. En este estudio, los índices de incidencia de malignidades primarias (por 1000 años pacientes) fueron similares entre los pacientes tratados con omalizumab (12,3) y los de control (13,0). Sin embargo, las limitaciones del estudio no permiten el descartar un riesgo de malignidad debida al omalizumab.

No descontinuar abruptamente los corticosteroides sistémicos o inhalados al iniciar el tratamiento con omalizumab. Los corticoesteroides se deben discontinuar gradualmente bajo la supervisión directa de un médico. En pacientes con urticaria crónica, el omalizumab en combinación con corticoesteroides no se ha sido evaluado

En raras ocasiones, los pacientes con asma en terapia con omalizumab pueden presentar una eosinofília sistémica seria que presenta a veces con las características clínicas de la vasculitis constante con el síndrome de Churg-Strauss , una condición que se trata a menudo con terapia sistémica a base corticoesteroides. Estos acontecimientos generalmente, pero no siempre, se han asociado a la reducción de la terapia oral del corticoesteroide. Los médicos deben estar alertas a la eosinofília, a la aparición de asculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, a complicaciones cardiacas, y/o neuropatía.

Después de la aprobación del omalizumab algunos pacientes han experimentado una constelación de signos y de síntomas incluyendo artritis/artralgia, erupción, fiebre y linfadenopatía que comienzan 1 a 5 días después de las primeras inyecciones o subsecuentes del fármaco. Estos síntomas que se han repetido después de dosis adicionales en algunos pacientes, son considerados similares a los de los pacientes con enfermedad del suero. Si aparecen estos síntomas, se debe discontinuar el omalizumab.

Una vez discontinuado el omalizumab pueden producirse infestaciones parásitas por geohelmintos de pacientes con alto riesgo. La respuesta a un tratamiento antihelmíntico es similar en los pacientes tratados con omalizumab y en los controles

No se dispone de datos suficientes para determinar el riesgo del uso del omalizumab en mujeres embarazadas. Los anticuerpos monoclonales como el omalizumab, se transportan a través de la placenta de una manera linear a medida que progresa el embarazo; por lo tanto, es probable que los efectos potenciales sobre el feto sean mayores durante el segundo y tercer trimestres del embarazo.

En estudios de la reproducción animal, no se observó ninguna evidencia de daño fetal en monos Cynomolgus con las dosis subcutáneas de omalizumab de hasta aproximadamente 10 veces la dosis máxima humana recomendada.

No se dispone de información sobre la presencia de omalizumab en la leche humana, los efectos sobre el lactante amamantado, o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, el omalizumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1 kappa), y la inmunoglobulina (IgG) está presente en la leche humana en pequeñas cantidades. En monos Cynomolgus, los niveles de omalizumab en suero neonatal después en la exposición del útero y 28 días despues del parto oscilan entree el 11% y el 94% del nivel en el suero materno. Los niveles del omalizumab en la leche fueron 0,15% de la concentración en el suero materno.

Los beneficios para el desarrollo y la salud del bebé de la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica del fármaco para la madre y de cualquier efecto adverso sobre el niño amamantado.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones de otros fármacios con omalizumab. No se ha evaluado en pacientes con asma el uso concomitante de la inmunoterapia del omalizumab en combinación con terapias inmunosupresoras

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al omalizumab de 2076 pacientes adultos y adolescentes de 12 años o máscon asma, incluidos 1687 pacientes expuestos durante seis meses y 555 expuestos durante un año o más, en estudios controlados con placebo u otros casos. La edad media de los pacientes que recibieron omalizumab fue de 42 años, con 134 pacientes de 65 años de edad o más; 60% eran mujeres, y 85% caucásicas. Los pacientes recibieron el omalizumab en dosis de 150 a 375 mg durante 2 o 4 semanas o, para los pacientes asignados a grupos de control, terapia estándar con o sin placebo.

Los eventos adversos que más frecuentemente resultan en la intervención clínica (p.ej., la interrupción del Xolair, o la necesidad de medicación concomitante para tratar un acontecimiento adverso) eran reacción del sitio de la inyección (45%), infecciones virales (el 23%), infección de la zona respiratoria superior (20%), sinusitis (16%), dolor de cabeza (15%), y faringitis (11%) Estos acontecimientos fueron observados con similares tasas en pacientes tratados con omalizumab y pacientes del control.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas detectadas en 4 estudios en el asma, controlados por placebo.

La dosis máxima tolerada de omalizumab no se ha sido determinada. Se han administrado dosis únicas intravenosas de hasta 4.000 mg a pacientes sin evidencia de toxicidad. La dosis acumulativa más alta administrada a los pacientes fue de 44.000 mg durante un período de 20 semanas, dosis que no se asoció con toxicidad.

PRESENTACION

REFERENCIAS