INFLIXIMAB

DESCRIPCION

El Infliximab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado para ser utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). El Infliximab esta compuesto por las regiones humanas constantes y las variables murinas. También es el primer fármaco que inhibe específicamente la actividad del TNF. Una única infusión de infliximab es suficiente para producir una respuesta clínica o la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severamente resistente a otros tratamientos. Aunque los efectos beneficiosos de una única infusión persisten más de 12 semanas se desconocen la eficacia y seguridad del infliximab a largo plazo.

El infliximab ha mostrado reducir de forma significativa el número de fístulas de drenaje en los pacientes con enfermedad de Crohn en comparación con el placebo. Las fístulas comienzan a cicatrizar a las dos semanas de comenzar el tratamiento, siendo de 3 meses la duración media de la respuesta.

En pacientes con artritis reumatoide, el infliximab mejora de forma sustancial los síntomas clínicos cuando se administra conjuntamente con metotrexato. El estudio ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) ha demostrado una mejora importante en el 50% de los pacientes tratados con la combinación, frente a solo un 20% en los tratados con metotrexato y placebo.

Mecanismo de acción: el Infliximab neutraliza la actividad biológica del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). El Infliximab se fija a las áreas de alta afinidad y transmembrana del TNFa e inhibe que este pueda unirse a sus receptores. El infliximab no neutraliza el TNFb, una citokina parecida que utiliza los mismos receptores que l TNFa. Las actividades biológicas atribuidas al TNFa incluyen la inducción de varias citokinas inflamatorias como las interleukinas IL-1 e IL-6, el aumento de la migración leucocitaria al aumentar la permeabilidad de la capa endotelial, la expresión de moléculas de adhesión por leucocitos y células endotélicas, la activación de neutrófilos y eosinófilos, la proliferación de fibroblastos y la síntesis de prostaglandinas. El Infliximab inhibe la actividad funcional del TNFa en numerosos bioensayos in vitro utilizando fibroblastos, células endotélicas, neutrófilos y linfocitos B y T. En los modelos in vivo, el TNFa reduce la actividad de la colitis y previene el desarrollo de la poliartritis en ratones transgénicos que expresan el TNFa humano. En los pacientes con enfermedad de Crohn, el infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias y la producción de TNFa en las zonas inflamadas del intestino, disminuyendo igualmente la expresión de las moléculas de adhesión.

En los pacientes con artritis reumatoide, el infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las articulaciones y reduce la expresión de las moléculas de adhesión (selectina E, molécula de adhesión intracelular-1 -VCAM-1-, la quimiotracción de la IL-8 y la proteína quimiotáctica monocítica (MPC-1) así la actividad de las metaloproteinasas que degradan los tejidos. Después de un tratamiento con infliximab, los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn muestran unos nivelas más bajos de IL-6 y proteína C en el plasma.

Farmacocinética: el infliximab se administra por vía intravenosa. Cuando se administran dosis de 1, 5, 10, o 20 mg/kg se obtienen relaciones lineales entre las dosis y concentraciones máximas obtenidas, así como las áreas bajo la curva. La infusión de una dosis única de 5 mg/kg i.v. ocasiona una Cmax de 118 µg/ml. El infliximab se distribuye predominantemente en el compartimento vascular. Los corticoides aumentan el volumen de distribución en un 17% probablemente por sus efectos sobre los electrolitos y retención de fluidos. No se ha observado acumulación de infliximab después de tratamientos repetidos con dosis de 5 mg/kg en las semanas 0. 2 y 6 o en pacientes con enfermedad de Crohn moderada o severa tratados con 4 infusiones de 10 mg/kg de infliximab a intervalos de 4 semanas. La semi-vida de eliminación del infliximab es de unos 9.5 días

Toxicidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar los efectos carcinogénico y sobre la fertilidad del infliximab. En los estudios de mutagénesis in vivo e in vitro, no se observa ton efectos clastogénicos. Tampoco se observaron aberraciones cromosómicas en los ensayos realizados con linfocitos humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la enfermedad de Crohn:

Administración intravenosa (adultos): dosis únicas de 5 mg/kg. La respuesta máxima se observa por lo general a las 2-4 semanas. Se han estudiado dosis de hasta 20 mg/kg no habiéndose observado respuestas más rápidas ni mejores que con las dosis de 5 mg/kg. Se desconocen la eficacia y seguridad de dosis repetidas de infliximab. Sin embargo, 73 pacientes que habían respondido a una dosis inicial fueron tratados con 4 dosis adicionales de 10 mg/kg de infliximab a intervalos de 8 semanas o con placebo, siendo vigilados durante 48 semanas. Al cabo de este período, no se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados con infliximab o placebo.

Tratamiento de la enfermedad de Crohn con fístulas:

Administración intravenosa (adultos): 5 mg/kg seguidas de dosis adicionales de 5 mg/kg i.v. 2 y 6 semanas después de la primera dosis. En un estudio controlado por placebo, al menos el 50% de las fístulas perianales o abdominales se cerraron en el 68% de los pacientes tratados con infliximab frente al 26% en los pacientes tratados con placebo.

Tratamiento de la artritis reumatoide en combinación con el metotrexato:

Administración intravenosa (adultos): 3 mg/kg i.v. seguidos de una dosis adicional de 3 mg/kg i.v. 2 y 6 semanas después de la primera dosis. No se consiguen resultados mejores con dosis más elevadas o más frecuentes. El infliximab muestra un efecto sinérgico con el metotrexato y dosis de 1 mg/kg de infliximab inicialmente inefectivas en algunos pacientes, fueron activas cuando se añadió metotrexato a la medicación

No se han desarrollado pautas de administración específicas para los pacientes con disfunción renal. Sin embargo, no parece que sean necesarios reajustes en las dosis.

Tratamiento de la colitis ulcerativa en pacientes que muestran una respuesta inadecuada a la terapia convencional:

Administración intravenosa (adultos): se han administrado dosis iniciales de 5 y 10 mg/kg seguidas a las 2 y 6 semanas de dosis adicionales de la misma cuantía y, posteriormente de las mismas dosis cada 8 semanas durante 6 meses y 1 año. En comparación con el placebo el infliximab mostró unos efectos beneficiosos (mejoría de los síntomas, períodos asintomáticos o con poca sintomalogía, cicatrización de la mucosa intestinal y reducción de las necesidades de corticoides) en un buen número de los pacientes.

CONTRAINDICACIONES

Las infusiones de infliximab han estados asociadas a reacciones de hipersensilidad. Por lo tanto, el médico debe estar preparado para hacer frente a un shock anafiláctico debido a una reacción de hipersensibilidad. El infliximab no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida a las proteínas murinas.

Dado que el infliximab neutraliza la actividad biológica del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) existe la posibilidad de que el infliximab altera las respuestas inmunológicas normales. Se han comunicado infecciones serias, incluyendo sepsis y otras infeccionas fatales en pacientes tratados con fármacos anti-NTF. Muchas de las infecciones obaservada en el caso del infliximab han ocurrido en pacientes que recibian al mismo tiempo un tratamiento inmunosupresor, el cual añadido a la enfermedad de Crohn o a la artritis reumatoide, podría predisponerlos para la infección. Se deben tomar precauciones en los pacientes con historia de infecciones crónicas o recurrentes cuando se administre el infliximab. Aquellos que desarrollen una nueva infección deberán ser vigilados cuidadosamnete y discontinuar el tratamiento con infliximab.

Los pacientes crónicamente inmunosuprimidos son, igualmente, mas susceptibles al desarrollo de neoplasias. Se desconoce el impacto del infliximab sobre el desarrollo de neoplasias secundarias.

En los estudios realizados en la artritis reumatoide no se encontraron diferencias en lo que se refiere a eficacia y seguridad en los ancianos tratados con infliximab. Sin embargo, dado que esta población es más propensa a las infecciones, le infliximab se administrará con precaución.

Los pacientes tratados con infliximanb puedeb desarrollar anticuerpos antiquiméricos. En los estudios clínicos realizados con el infliximab, se encontró que los pacientes que habían desarrollado este tipo de anticuerpos eran mas susceptibles a las reacciones adversas producidas por el fármaco. Los pacientes tratados simultáneamente con otros fármacos inmunosupresores como la azatrioprina, 6-mercaptopurina o corticosteroides responden con menor frecuencia a los efectos de los anticuerpos antiquiméricos. Los estudios a largo plazo con el infliximab permitirán dilucidar si estos anticuerpos antiquiméricos interfieren con la actividad biológica y terapeútica del fármaco.

El infliximab está clasificado dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. No se han llevado a cabo estudios en animales para determinar los efectos del fármaco en la reproducción. Se desconoce si el infliximab puede ocasionar daño fetal o si el fármaco puede afectar la capacidad reproductora. En los ratones a los que administraron anticuerpos análogos al TNFa, la supresión de este factor no estuvo asociada a toxicidad materna o embriónica, ni mostró efectos teratogénicos.

Se desconoce si el infliximab se excreta en la leche materna, por lo que debido a sus efectos potenciales sobre el lactante se desaconseja la lactancia durante el tratamiento con este fármaco.

No hay información acerca de la respuesta inmune a las vacunas en los pacientes tratados con infliximab. Como en el caso de otros inmunosupresores, no se deben administrar vacunas vivas en los pacientes tratados con infliximab.

Se desconoce la seguridad y eficacia del infliximab en los niños.

INTERACCIONES

No se han identificado interacciones específicas del infliximab con otros fármacos, pero tampoco se han realizado estudios para identificar estas. No hay datos sobre la respuesta a las vacunas o sobre la transmisión secundaria de una infección por vacunas vivas en los pacientes bajo un tratamiento anti factor de necrosis tumoral. Se recomienda que durante un tratamiento con infliximab no se utilicen vacunas con gérmenes vivos.

En los pacientes que recibieron un tratamiento inmunosupresor con azatioprina, mercaptopurina o metotrexato, el desarrollo de anticuerpos al infliximab fué inferior al obtenido en pacientes no inmunosuprimidos. Además, la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión fue menor en estos pacientes. Estudios preliminares en los que se han administrado 4 infusiones de infliximab a pacientes con enfermedad de Crohn y fístulas tratados crónicamente con azatioprina y 6-mercaptopurina han mostrado un mayor porcentaje de cierres de la fistula en los pacientes tratados con la combinación.

Los pacientes con artritis reumatoide que reciben infliximab concomitantemente con metotrexato, muestran unas concentraciones séricas del anticuerpo monoclonal superiores a las obtenidas con sólo el infliximab.

Se han estudiado los efectos del tratamiento concomitante del infliximab con dosis bajas de ciclosporina en la artritis reumatoide refractaria con resultados positivos, si bien se desconoce el mecanismo de la interacción entre ambos fármacos.

La infusión de infliximab en pacientes de artritis reumatoide tratados con leflunomida (20 mg/día durante 32 semanas) en dosis de 3 mg/kg al final de las semanas 2, 4, 8, 16 y 24, ocasionó serios efectos adversos en el 55% de los casos (Rash, síndrome de Stevens-Johnson, etc). A pesar de la eficacia terapeútica de esta asociación, las reacciones adversas hacen que su utilización no sea recomendable.

Se desconoce el impacto que puedan tener un tratamiento concomitante de infliximab e inmunosupresiores sobre el desarrollo de enfermedades malignas.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes son las cefaleas (23%) y las reacciones locales producidas por la infusión (17%). Esta últimas suelen consistir en síntomas inespecíficos como fiebre y escalofrios, pero también incluyen dolort torácico e hipertensión. Las reacciones de hipersensilidad consisten en urticaria, disnea, prurito y/p hipotensión y se observan durante la infusión o durante las dos horas siguientes a la misma. El 7% de los pacientes experimentaron estas reacciones durante la primera infusión y el 10% después de la segunda. Las siguientes infusiones no estuvieron asociadas a una mayor incidencia de reacciones. Los pacientes con enfermedad de Crohn que desarrollan anticuerpos antiquiméricos son más propensos a estas reacciones de hipersensibilidad. El uso concomitante de otros inmunosupresores como el metotrexato o la azatioprina reduce la incidencia de estas reacciones asociadas a los anticuerpos antiquiméricos.

Se han comunidado reacciones que simulan la enfermedad del suero en pacientes con enfermedad de Crohn en los que se reinició un tratamiento con infliximad después de un largo período de lavado. Los síntomas asociados a estas reacciones, que aparecieron a los 2 o 3 días, fueron fiebre, rash inespecífico, jaqueca, sequedad de garganta, mialgias, poliartralgias, disfagia y edema facial. Estos síntomas estuvieron asociados a un marcado aumento de los anticuerpos anti-infliximab, reducción de los niveles plasmáticos del fármaco y, posiblemente, a una pérdida de eficacia. En estos casos, el tratamiento se debe discontinuar.

En los estudios clínicos se observaron infecciones en el 26% de loa pacientes tratados con infliximab, frene a un 11% en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones reportados con mayor frecuencia fueron infecciones del tracto respiratorio superior (20%), incluyendo sinusitis (10%), faringitis (9%), y bronquitis (7%), candidiasis (5%), e infecciones del tracto urinario(6%). No se observó una mayor riesgo a padecer sepsis o inefecciones serias en comparación con el placebo. Las infecciones más serias comunicadas en los pacientes tratados con infliximab incluyen neumonía, celulitis, pielonefritis y sepsis. En el estudio ATTRACT un paciente falleció por una tuberculoisis dismeinada y otro por una coccidiodomicosis diseminada. Se desconoce la relación que estas muertes puedan tener con el infliximab. El 12% de los pacientes con la enfermedad de Crohn con fístulas, desarrollaron nuevos abscesos 8-16 semanas después de la última infusión de infliximab.

Se han detectado muy pocas enfermedades malignas nuevas o recurrentes en los 771 pacientes tratados con infliximab durante períodos de hasta 36 semanas. Estos datos son insuficientes para establecer una correlación entre estas neoplasias y la duración y/o dosis de infliximab. Los casos observados ocurrieron en pacientes con una enfermedad establecida crónicamente y expuesta en repetidas ocasiones a tratamientos inmunosupresores.

Otras reacciones adversas que tuvieron lugar durante el tratamiento de la enfermedad de Crohn o de la artritis reumatoide en al menos el 5% de los pacientes fueron: nausea/vómitos (16%/9%; 14%/5%), dolor abdominal (12%; 8%), fatiga (11%; 6%), dolor sin especificar (9%; 6%), tos (5%; 10%), y dolor de espalda (5%; 6%). Además, un número mayor de pacientes tratados con infliximab y metotrexato mostró una elevación de las enzimas hepáticas (dos veces por encima de los valores normales) en comparación con los que recibieron metotrexato y placebo (37% vs. 24—29%, respectivamente).

PRESENTACION

REMICADE Vial liof. 100 mg. SCHERING-PLOUGH

REFERENCIAS

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