DESCRIPCION

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se dirige específicamente contra el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína humana receptor del factor de 2 de crecimiento epidérmico (HER2). El pertuzumab se utiliza en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo.

Mecanismo de acción: la diana del pertuzumab es el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína humana que actúa como receptor del factor de 2 de crecimiento epidérmico del (HER2) y, por tanto, bloquea la heterodimerización dependiente de ligandos del HER2 con otros miembros de su familia, incluyendo los EGFR, HER3, y HER4. Como resultado, pertuzumab inhibe la señalización intracelular iniciada por el ligando a través de dos importantes vías de señales, la iniciada por la proteína-kinasa activada por mitógeno (MAP), y la iniciada por la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización da lugar a la detención del crecimiento celular y la apoptosis, respectivamente. Además, pertuzumab es un mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. El pertuzumab es producido por tecnología de ADN recombinante en un cultivo de células de mamífero (ovario de hámster chino) que contiene el antibiótico, gentamicina.

Mientras que el pertuzumab solo inhibe la proliferación de células tumorales humanas, la combinación de pertuzumab y trastuzumab aumenta la actividad anti-tumoral en modelos de xenoinjerto que sobre-expresan HER2.

Farmacocinética: el pertuzumab muestra una farmacocinética lineal en un intervalo de dosis de 2-25 mg/kg. Sobre la base de un análisis de 481 pacientes, la media de aclaramiento (CL) drl e pertuzumab fue de 0,24 L / día y la semi-vida fue de 18 días. Con una dosis inicial de 840 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas a partir de entonces, se llegó a una concentración en estado estacionario de pertuzumab similar a la obtenida después de la primera dosis de mantenimiento.

No se observaron interacciones fármaco-fármaco entre pertuzumab y trastuzumab, o entre pertuzumab y docetaxel.

No se ha llevado a cabo ningún ensayo en la insuficiencia rena. Sin embargo, sobre la base de los resultados del análisis farmacocinético de población, la exposición a l pertuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60 a 90 ml/min) y con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 a 60 ml / min, fue similars a la de pacientes con función renal normal (CLcr mayor que 90 ml / min) . No se observó relación entre el aclaramiento de creatinina y la al exposición pertuzumab en el rango de CLcr observada (27-244 ml/min).

El efecto del pertuzumab sobre el intervalo QTc con una dosis inicial de 840 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas se evaluó en un subgrupo de 20 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. No se observaron grandes cambios en el intervalo QT intervalo (es decir, superior a 20 ms) en comparación con el de placebo.

Toxicidad: No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del pertuzumab.Tampoco se han realizado estudios para evaluar su potencial mutagénico.

No se han realizado estudios de fertilidad en animales para evaluar el efecto de pertuzumab. No se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos en los estudios de toxicidad de dosis repetidas de hasta seis meses de duración en los macacos. El tatamiento de macacos embarazadas con pertuzumab resultó en oligohidramnios, retraso en el desarrollo del riñón fetal y muertes del embrión o del feto.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

En combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente recidivante irresecable o metastásico, que no han recibido tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad mestastásica.

Administración intravenosa:

• Adultos: La dosis inicial de pertuzumab es 840 mg administrada como una infusión intravenosa de 60 minutos, seguida cada 3 semanas por una dosis de 420 mg administrados en perfusión intravenosa durante 30 a 60 minutos.

  Cuando se administra con pertuzumab, la dosis inicial recomendada de trastuzumab es de 8 mg / kg administrada como una infusión intravenosa de 90 minutos, seguida cada 3 semanas por una dosis de 6 mg / kg administrados en perfusión intravenosa durante 30 a 90 minutos.

El pertuzumab, el trastuzumab y el docetaxel deben administrarse de forma secuencial. El pertuzumab y el trastuzumab se pueden administrar en cualquier orden. El docetaxel debe administrarse después los dos anteriorea anticuerpos monoclonales. Se recomienda un periodo de observación de 30 a 60 minutos después de cada infusión de pertuzumab antes del inicio de cualquier infusión posterior de trastuzumab o docetaxel

Cuando se administra con pertuzumab, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 75 mg / m² administrada como una infusión intravenosa. La dosis puede aumentarse a 100 mg/m² administrada cada 3 semanas si la dosis inicial es bien tolerada.

Si el intervalo entre dos perfusiones consecutivas es inferior a 6 semanas, la dosis de 420 mg de pertuzumab debe administrarse lo antes posible independientemente de la siguiente dosis prevista. Si el intervalo entre dos perfusiones consecutivas es de 6 semanas o más, se debe volver a administrar la dosis de carga inicial de 840 mg de pertuzumab en una perfusión intravenosa de 60 minutos seguida cada 3 semanas en lo sucesivo de una dosis de mantenimiento de 420 mg administrada durante un periodode 30 a 60 minutos.

Las pacientes tratadas con pertuzumab deberán tener un tumor positivo para HER2, definido con una puntuación de 3+ mediante inmunohistoquímica (IHQ) y/o un cociente > 2,0 mediante hibridación in situ (HIS) determinado por un ensayo validado.

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama:

El pertuzumab debe administrarse cada 3 semanas durante 3 a 6 ciclos como parte de uno de los siguientes regímenes de tratamiento para el cáncer de mama precoz:

- Cuatro ciclos preoperatorios de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel seguido de 3 ciclos postoperatorios de fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida
- Tres ciclos preoperatorios de fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida seguidoa de 3 ciclos preoperatorios de pertuzumab en combinación con docetaxel y trastuzumab.
- Seis ciclos preoperatorios de pertuzumab en combinación con docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH) (no se recomienda la escalada de docetaxel por encima de 75 mg / m²)

Después de la cirugía, los pacientes deben continuar recibiendo trastuzumab durante completado 1 año de tratamiento. No hay pruebas suficientes para recomendar el uso continuado de pertuzumab durante más de 6 ciclos para el cáncer de mama precoz. No hay pruebas suficientes para recomendar la administración concomitante de una antraciclina con pertuzumab, y no hay datos de seguridad para apoyar el uso secuencial de la doxorrubicina con pertuzumab.

El pertuzumab debe interrumpirse si se interrumpe el tratamiento con trastuzumab. Si se interrumpe el uso de docetaxel, puede continuar el tratamiento con Perjeta y trastuzumab hasta que se produzca progresión de la enfermedad o una toxicidad incontrolable.

La administración de pertuzumab y trastuzumab debe retrasarse durante al menos 3 semanas en caso de:
- signos y síntomas que sugieran insuficiencia cardíaca congestiva (el pertuzumab se debe interrumpir si se confirma fallo cardíaco sintomático)
- un descenso de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a menos del 40 %
- un valor de FEVI del 40-45 % asociado con un descenso > 10 % puntos por debajo de los valores previos al inicio del tratamiento.

El pertuzumab y el trastuzumab pueden reanudarse si la FEVI se ha recuperado a > 45 % o a un valor del 40-45 % asociado con <10 % por debajo del valor previo al inicio del tratamiento. Si tras una nueva valoración en unas 3 semanas, la FEVI no ha mejorado o ha disminuido aún más, debe considerarse seriamente la interrupción del tratamiento combinado, a menos que se considere que los efectos beneficiosos para la paciente superan a los riesgos.

Si la paciente sufre una reacción a la perfusión, se puede disminuir la velocidad de la perfusión o interrumpirse ésta. La perfusión puede reanudarse si los síntomas disminuyen. El tratamiento con oxígeno, agonistas beta, antihistamínicos, fluidos i.v. rápidos y antipiréticos pueden también ayudar a aliviar los síntomas. Debe interrumpirse de inmediato la perfusión si la paciente desarrolla una reacción de anafilaxia de grado 4, broncoespasmo o síndrome de sufrimiento respiratorio agudo.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El pertuzumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al pertuzumab o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Una reacción a la infusión se define como cualquier evento descrito como hipersensibilidad, reacción anafiláctica, reacción a la infusión aguda, o el síndrome de liberación de citoquinas que ocurre durante una infusión o en el mismo día de la infusión. La dosis inicial de pertuzumab fue administrada el día antes de trastuzumab y docetaxel para permitir el examen de las reacciones asociadas- En el primer día, cuando sólo se administró pertuzumab, la frecuencia global de reacciones a la infusión fue del 13,0% en el grupo tratado con el fármaco y 9,8% en el grupo tratado con placebo. Menos del 1% de estas reacciones fueron de grado 3 ó 4. Las reacciones más comunes a la infusión ( 1,0%) fueron fiebre, escalofríos, fatiga, dolor de cabeza, astenia, hipersensibilidad, y vómitos.

Durante el segundo ciclo cuando todos los fármacos se administraron en el mismo día, las reacciones más comunes de infusión en el grupo tratado con pertuzumab (1,0%) fueron fatiga, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia, y vómitos.

Observar a los pacientes durante 60 minutos después de la primera perfusión y durante 30 minutos después de las siguientes infusiones de pertuzumab. Si se produce una reacción significativa relacionada con la perfusión, interrumpir esta y administrar los tratamientos médicos apropiados. Vigilar atentamente al paciente hasta la resolución completa de los signos y síntomas. Considerar la interrupción permanente en pacientes con reacciones graves a la perfusión.

Las pacientes tratadas con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel tienen mayor riesgo de neutropenia febril comparado con las pacientes tratadas con placebo, trastuzumab y docetaxel, especialmente durante los 3 primeros ciclos de tratamiento. La incidencia mayorde neutropenia febril en las pacientes tratadas con pertuzumab se asocia a la incidencia mayor de mucositis y diarrea en estas pacientes. Se debe considerar el tratamiento sintomático para la mucositis y la diarrea.

Es necesaria la detección de la sobreexpresión de la proteína HER2 para la selección de las pacientes adecuadas para la terapia con pertezumab ya que estas son las únicas pacientes estudiadas y para las cuales ha demostrado este fármaco ser beneficioso.

La sobreexpresión de HER2 se lleva a cabo mediante procedimientos de inmunohistoquímica que deben producir resultados inequívocos (definidos con 3+ICH). En el caso de resultados poco fiables por estos procedimientos de debe utilizar la técnica de hidribación fluorescente in situ (FISH )para asegurar la detección del gen. Hay que tener en cuenta que el rendimiento del ensayo inadecuado, incluidos el uso de sub-óptimo de tejido fijado, la no utilización de reactivos específicos, la desviación de las instrucciones de ensayo específicas, y la no inclusión de controles adecuados para la validación de pruebas, puede dar lugar a resultados poco fiables.

El pertuzumab se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados de pertuzumab en mujeres embarazadas. Según los resultaos de los estudios con animales, el pertuzumab podría daño fetal si se administra a una mujer embarazada. Los efectos del pertuzumab están probablemente presentes durante todos los trimestres del embarazo. El pertuzumab administrado a macacos embarazadas originó oligohidramnios, retraso en el desarrollo del riñón fetal y muerte embriofetal a exposiciones clínicamente relevantes de 2,5 a 20 veces mayor que la dosis recomendada en humanos. Si el pertuzumab se administra durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está siendo tratada, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

No se sabe si el pertuzumab se excreta en la leche humana, pero la IgG humana se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes que puede producir el pertuzumab, debe tomarse una decisión si interrumpir la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la semi-vida de eliminación del pertuzumab y la importancia del medicamento para la madre.

INTERACCIONES

No se han descrito interacciones entre el pertuzumab, el trastuzumab y el docetaxel con otros fármacos.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Las reacciones adversas descritas en las pacientes con cáncer de mama metastásico se produjeron con el pertuzumab en combinación con el trastuzumab y el docetaxel y fueron comparadas con las producidas por la combinación de trastuzumab, docetaxel y placebo. Las tasas de eventos adversos que obligaron a la interrupción permanente de toda terapia del estudio fueron del 6,1% para los pacientes en el grupo tratado con pertuzumab y el 5,3% en los pacientes del grupo tratado con placebo. Los eventos adversos que condujeron a la suspensión de docetaxel fue del 23,6% de los pacientes en el grupo tratado con pertuzumab y del 23,2% de los pacientes en el grupo tratado con placebo.

Las reacciones adversas más comunes ( > 30%) observados con el pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel fueron diarrea, alopecia, neutropenia, náuseas, fatiga, erupciones cutáneas y neuropatía periférica. Las reacciones adversas de grados 3-4 del CTCAE más comunes ( > 2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarrea, neuropatía periférica, anemia, astenia y fatiga. Se observó un aumento en la incidencia de neutropenia febril en pacientes asiáticos en ambos grupos de tratamiento en comparación con los pacientes de otras razas y de otras regiones geográficas. Entre los pacientes asiáticos, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo tratado con pertuzumab (26%) en comparación con el grupo tratado con placebo (12%). Las muertes relacionadas con el tratamiento ocurrieron en 1.2 % de las pacientes del grupo tratado con pertuzumab y en 1.5 % de las pacientes del grupo tratado con placebo y fueron principalmente debido a la neutropenia febril y/o infección.

Las reacciones adversas observadas en el estudio CLEOPATRA, en el que se administró pertuzumab combinado con docetaxel y trastuzumab a 407 pacientes con cáncer de mama metastásico, clasificadas por sistemas y frecuencias fueron:

• Infestaciones e infecciones: muy frecuentes: infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis; frecuentes: paroniquia.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, anemia.
• Trastornos del sistema inmunológico: muy frecuentes: Hipersensibilidad/reacción anafiláctica, reacción a la perfusión/sindrome de liberación de citoquina
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: disminución del apetito
• Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: insomnio
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, cefalea, mareo, disgeusia
• Trastornos oculares:muy frecuentes:: aumento del lagrimeo
• Trastornos cardíacos; frecuentes: disfunción ventricular izquierda (que incluye insuficiencia cardíaca congestiva)
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes:disnea, tos; frecuentes: derrame pleural; poco frecuentes: enfermedad pulmonar intersticial
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes:; diarrea, vómitos, estomatitis, náuseas, estreñimiento,dispepsia
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia, exantema, alteraciones de las uñas, prurito, piel seca
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:muy frecuentes: mialgia, artralgia
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes:mucositis/Inflamación de las mucosas, dolor, edema , fiebre, cansancio, astenia; frecuentes: escalofríos

Hay que tener en cuenta que el pertuzumab se utiliza con trastuzumab y docetaxel, por lo que es difícil determinar la relación causal de un acontecimiento adverso con un fármaco concreto.

No se ha determinado la dosis máxima tolerada de pertuzumab. En los ensayos clínicos no se han evaluado dosis únicas superiores a 25 mg/kg (1.727 mg).

En caso de sobredosis, deberá vigilarse estrechamente a las pacientes en busca de signos o síntomas de
reacciones adversas e instaurarse el tratamiento sintomático apropiado.

PRESENTACION

PERJETA viales conteniendo 420 mg of pertuzumab (30 mg/mL)

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