DESCRIPCION

El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1k), tipo I, que se une específicamente a la molécula CD20 de las células B. La unión induce la muerte celular, principalmente por citotoxicidad dependiente del complemento y de anticuerpos. Esto resulta en depleción de células B malignas que expresan el epítopo CD 20. El ofatumumab

Mecanismo de acción: el ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1) que se une específi-camente a un epítopo bien diferenciado de la molécula CD20. La molécula CD20 es una fosfoproteína transmembrana expresada en los linfocitos B desde el estadío pre-B hasta linfocito B maduro y en tumores de células B. Los tumores de células B incluyen la leucemia linfocítica crónica C (generalmente asociados con niveles más bajos de expresión de CD20) y linfomas no Hodgkin (donde > 90 % de los tumores presentan niveles elevados de expresión de CD20). La molécula CD20 no se desprende de la superficie celular y no se interioriza tras la unión del anticuerpo. La unión de ofatumumab al epítopo proximal a la membrana de la molécula CD20 induce el reclutamiento y la activación de la vía del complemento en la superficie celular, que origina citotoxicidad dependiente del complemento y consiguiente lisis de las células tumorales.

Se ha demostrado que ofatumumab induce de manera importante la lisis de las células con elevados niveles de expresión de las moléculas de defensa del complemento. También se ha demostrado que ofatumumab induce la lisis celular de células con alto y bajo grado de expresión de CD20 y en células resistentes a rituximab. Además, la unión de ofatumumab permite el reclutamiento de las células natural killer, que permiten la inducción de la muerte celular a través de la citotoxicidad celular anticuerpo dependiente.

Farmacocinética: después de la infusión intravenosa se observan las concentraciones plasmáticas máximas de ofatumumab a final de la infusión. El valor de la media geométrica de Cmax fue 61 mg/ml tras la primera perfusión (300 mg); después de la octava perfusión semanal (siete perfusiones de 2.000 mg), el valor de la media geométrica de Cmax fue de 1.391 mg/ml y el valor de la media geométrica del AUC fue de 463.418 mg.h/ml; después de la duodécima perfusión, (cuatro perfusiones mensuales de 2.000 mg), el valor de la media geométrica de Cmax fue 827 mg/ml y el valor de la media geométrica del AUC fue 203.536 mg.h/ml.

El ofatumumab tiene un volumen de distribución pequeño, con valores medios de Vss que van desde 1,7 hasta 8,1 L

El ofatumumab es una proteína que se metaboliza mediante la degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales mediante enzimas proteolíticas.

El ofatumumab es eliminado de dos formas: igual que otras moléculas IgG y una ruta mediada por dianas que está relacionada con la unión a células B. Se observó reducción rápida y sostenida de las células CD20+ B después de la primera perfusión de ofatumumab, dejando un pequeño número de células CD20+ disponibles para que el anticuerpo se uniera en las perfusiones posteriores. Como resultado, la tasa de aclaramiento del ofatumumab fue menor y los valores de t½ fueron significativamente mayores tras las perfusiones posteriores que tras la perfusión inicial; durante las perfusiones semanales repetidas, los valores del AUC y Cmax de ofatumumab aumentaron más que la acumulación esperada basándose en los datos de la primera perfusión.

En pacientes con leucemia linfocítica crónica no tratados previamente que recibieron ofatumumab y clorambucilo, la media geométrica de CL y los valores de t½ fueron de 15,4 ml/h (intervalo 4,1-146 ml/h) y 18,5 días (intervalo 2,7-82,6 días) después de la cuarta perfusión.

En pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída que recibieron ofatumumab en combinación con fludarabina y ciclofosfamida, la media geométrica de CL y los valores de t½ fueron de 11,2 ml/h (intervalo 3,7-105 ml/h) y 19,9 días (intervalo 1,4-47,1 días) después de la cuarta perfusión.

Toxicidad: no se han realizado ningún estudio de carcinogenesis o mutagenicidad con el ofatumumab . En un estudio de toxicidad con dosis repetidas, no se observaron respuestas mitogénicas o tumorigénicas inesperadas en monos cangrejeros tratados durante 7 meses con hasta 3.5 veces la máxima dosis humana (2.000 mg) de ofatumumab.

En un estudio sobre el desarrollo del embrio-fetal en monos cangrejeros las monas embarazadas recibieron 20 o 100 mg/kg/día de ofatumumab intravenoso ( infusión de 30 minutos ) una vez semanal durante el período de organogénesis [ días de gestación 20 a 50] . Al final de la organogénesis el día 48 GD, la exposición de las monas tratadas con ofatumumab 20 y 100 mg/kg/día fue aproximadamente 0.3 y 2.4 veces la exposición humana.

El ofatumumab atraviesa la placenta detectándoes en la sangre del cordón umbilical el día 100 en ambos grupos de dosis. No se observó toxicidad materna y ni efectos sobre el éxito de embarazo. Como era de esperar, ambos niveles de dosis de ofatumumab agotaron las células B circulantes en las madres; no se observó la recuperación de los linfocitos B en los animales tratados durante el período libre de dosificación. Después de la cesárea en el día, los fetos de las madres tratadas exhibieron disminuciones en los recuentos de células B (estos disminuyeron aproximadamente el 12% y 15% respecto de los valores de control respectivamente y en los pesos del bazo (disminución de aproximadamente un 15% en el grupo de dosis baja y aproximadamente un 30% en el grupo de dosis alta , en comparación con valores de control). No hubo ningún efecto sobre la supervivencia prenatal y ninguna evidencia de teratogenicidad.

No se han evaluado los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina en los estudios en animales.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El ofatumumab debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de tratamientos anticancerosos y en un entorno con los medios necesarios para reanimación cardiopulmonar. Es necesario administrar premedicación con paracetamol, antihistamínicos y corticoides intravenosos 30-120 minutos antes de iniciar el tratamiento.

Leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada previamente:

El ofatumumab en combinación con clorambucilo o bendamustina está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC que no han recibido tratamiento previo y que no son adecuados para un tratamiento basado en fludarabina.

Administracion intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada es de 300 mg en el día 1, seguido de 1.000 mg una semana después en el día 8 (ciclo 1), seguido de 1.000 mg en el día 1 de los ciclos posteriores, durante un mínimo de 3 ciclos, hasta obtener la mejor respuesta o un máximo de 12 ciclos (cada 28 días).
La velocidad inicial de la primera perfusión de ofatumumab debe ser de 12 ml/hora. Durante la perfusión, la velocidad se debe incrementar cada 30 minutos hasta un máximo de 400 ml/hora. Si durante la perfusión se observara una reacción adversa relacionada con la perfusión, se debe proceder a la modificación de la dosis y reinicio del tratamiento una vez resuelta la reaccion adversa. Las perfusiones posteriores se pueden iniciar a una velocidad de 25 ml/hora que se debe incrementar cada 30 minutos hasta un máximo de 400 ml/hora.

Leucemia linfocítica crónica (LLC)en recaida:

Administración intravenosa

• Adultos: la dosis recomendada es de 300 mg en el día 1, seguido de 1.000 mg una semana después en el día 8 (ciclo 1), seguido de 1.000 mg en el día 1 de los ciclos posteriores, cada 4 semanas, hasta un máximo de 6 ciclos.

Leucemia linfocítica crónica (LLC) refractaria:

Administracion intravenosa:

• Adultos: La dosis recomendada es de 300 mg para la primera perfusión y de 2.000 mg para todas las perfusiones posteriores. El esquema de perfusión es de 8 semanas consecutivas, y transcurrido un periodo de interrupción de 4-5 semanas, dicho esquema pasará a ser de 4 meses consecutivos (por ej. una perfusión cada 4 semanas).
  La velocidad inicial de la primera y la segunda perfusión de ofatumumab debe ser de 12 ml/hora. Durante la perfusión, la velocidad se debe incrementar cada 30 minutos hasta un máximo de 200 ml/hora. Si durante la perfusión se observa alguna reacción adversa relacionada con la perfusión, la dosis debe ser modificada. Si la(s) perfusion(es) anteriores se ha(n) completado sin reaccones adversas graves, , las perfusiones posteriores se pueden iniciar a una velocidad de 25 ml/hora y esta se debe incrementar cada 30 minutos hasta un máximo de 400 ml/hora.

En el caso de una reaccion adversa de leve a moderada, la perfusión se debe interrumpir, y cuando el estado del paciente sea estable, reiniciar a la mitad de la velocidad de perfusión en el momento de la interrupción. Si la velocidad de perfusión no se aumentó desde la velocidad inicial de 12 ml/hora, antes de la interrupción debido a una reaccion adversa se debe reiniciar la perfusión a una velocidad de 12 ml/hora. La 5 velocidad de perfusión se puede continuar aumentando de acuerdo con los procedimientos estándar, el criterio médico y la tolerancia del paciente (no exceder más del doble de velocidad cada 30 minutos). En el caso de una reaccion adversa grave, la perfusión se debe interrumpir, y cuando el estado del paciente sea estable, reiniciar a una velocidad de perfusión de 12 ml/hora. La velocidad de perfusión se puede continuar aumentando de acuerdo con los procedimientos estándar, el criterio del médico y la tolerancia del paciente (no exceder el aumento de velocidad cada 30 minutos).

Tratamiento de la artritis reumatoide en pacientes con una respuesta inadecuada al metotrexato:

Administración intravenosa:

• Adultos: se han administrado dos infusiones de 700 mg de obitumumab con 2 semanas de intervalo

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ofatumumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a o a alguno de los componentes de su formulación.

El ofatumumab puede causar reacciones graves, incluso fatales, durante la infusión que se manifiestan como disnea, edema laríngeo, broncoespasmo, edema pulmonar, sofocos, hipertensión, hipotensión, síncope, eventos cardíacos (p. ej., isquemia/infarto, síndrome coronario agudo, arritmias, bradicardia), dolor de espalda, dolor abdominal, fiebre, erupción, urticaria, angioedema, síndrome de liberación de citoquinas y reacciones anafilactoides/anafilácticas.

Estas reacciones ocurren más frecuentemente con las 2 primeras infusiones y pueden provocar la interrupción temporal o la retirada del tratamiento.

Se debe premedicar con 1.000 mg de paracetamol por vía oral o equivalente, más un antihistamínico por vía oral o intravenosa (50 mg de difenhidramina o 10 mg de cetirizina u otro equivalente), más un corticosteroide por vía intravenosa (100 mg de prednisolona o equivalente)

La reactivación del vitus de la hepatitis Bs (HBV), en algunos casos ha ocasionado una hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Se han descrito casos de pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y también en pacientes que son HBsAg negativos pero son anticuerpo core de hepatitis B (anti-HBc) positivo . La reactivación también ha ocurrido en pacientes que parecen haber superado la infección de la hepatitis B ( HBsAg negativo, anti-HBc positivo y hepatitis B superficie anticuerpo [anti-HBs] positivo).

La reactivación del VHB se define como un incremento brusco en la replicación del VHB, que se manifiesta con un aumento rápido de los niveles del ADN del VHB en suero, o mediante la detección del HBsAg en una persona que previamente presentó resultados HBsAg negativo y anti-HBc positivo. Generalmente, la reactivación de la replicación del VHB va seguida de hepatitis, es decir: aumento de los niveles de transaminasas, y en casos graves, incremento de los niveles de bilirrubina, fallo hepático, y muerte.

Antes de iniciar un tratamiento con ofatumumab es recesario comprobar la presencia de VHB.

Se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva resultando en la muerte en pacientes tratados con ofatumumab. Considerar la leucoencefalopatía multifocal progresiva en cualquier paciente con nuevos o cambios en los síntomas o signos neurológicos preexistentes. Si se sospecha una leucoencefalopatía multifocal progresiva, se debe discontinuar la medicación e iniciar la evaluación de la enfermedad. incluyendo una consulta de Neurología.

El síndrome de la lisis tumoral, incluyendo la necesidad de hospitalización, ha ocurrido en pacientes tratados con ofatumumab. Los pacientes con carga tumoral alta o circulación alta de linfocitos (> 25 x 10 ⁹/L) corren un mayor riesgo para el desarrollo de este síndrome. Considerar la profilaxis de la lisis tumoral con hidratación 12 a 24 horas antes de la infusión de ofatumumab y la administración de anti-hiperuricemicos, corregiendo anormalidades de los electrólitos y monitorizar la función renal.

Pueden ocurrir citopenias severa, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia, puede ocurrir con el ofatumumab. Se han descrito pancitopenia, agranulocitosis y sepsis neutropénica fatales han ocurrido en pacientes que recibieron rl ofatumumab en combinación con clorambucilo. Se han observado neutropenias de grado 3 ó 4 tardías (inicio por lo menos 42 días después de la última dosis del tratamiento ) o neutropenia prolongada (no resuelta entre 24 y 42 días después de última dosis de tratamiento ). Comprobar los análisis de sangre completos a intervalos regulares durante y después de la conclusión de la terapia y aumentar la frecuencia de la monitorizacion en los pacientes que desarrollen citopenias de grado 3 o 4.

No se ha estudiado la seguridad y la capacidad para generar una respuesta primaria a la inmunización con vacunas vivas atenuadas o inactivadas durante el tratamiento con ofatumumab. La respuesta a la vacunación podría verse afectada cuando se agotan las células B. Debido al riesgo de infección, la administración de vacunas vivas atenuadas se debe evitar durante y después del tratamiento con ofatumumab, hasta que los recuentos de células B se normalicen.

Teniendo en cuenta el mecanismo de acción del ofatumumab y los resultados obtenidos en los estudios en animales, este fármaco puede provocar la depleción de células B fetale.

No existen datos sobre el uso del ofatumumab en mujeres embarazadas. No se ha observado teratogenicidad en los estudios de reproducción animal con la administración de ofatumumab monoa embarazadas durante la organogénesis con dosis de 0.3 y 2.4 veces la dosis humana máxima recomendada de 2000 mg. Sin embargo , ofatumumab causa agotamiento de las células B maternales circulantes, agotamiento de las células B periféricas y en el bazo de los fetos, así como una pérdida de peso del bazo fetal. Se debe evitar la administración de vacunas vivas a los neonatos que han sido expuestos a una depleción de células B.

Se desconoce si el ofatumumab se excreta en la leche humana, sus efectos sobre la producción de leche y sus posibles efectos sobre el lactante. Sin embargo, se sabe que los anticuerpos en la leche materna no entran en las circulaciones neonatales e infantiles en cantidades sustanciales.

INTERACCIONES

El ofatumumab no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de fludarabina, ciclofosfamida, clorambucilo, o su metabolito activo, la mostaza del ácido fenilacético. No se conocen interacciones con otros fármacos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas del ofatumumab se han determinado a partir de los datos procedentes de 1.168 pacientes con leucemia linfocítica crónica incluidos en los ensayos clínicos, incluyendo los 643 pacientes tratados con ofatumumab en monoterapia (en pacientes con LLC en recaída o refractarios) y 525 pacientes tratados con ofatumumab en combinación con quimioterapia (clorambucilo o bendamustina o fludarabina y ciclofosfamida).

Clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencias, se han descrito las siguiente:

• Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: infección del tracto respiratorio inferior, incluyendo neumonía, infección del tracto respiratorio superior ; frecuentes: sepsis, incluyendo sepsis neutropénica y shock séptico, infección por virus del herpes, infección del tracto urinario. Raras: infección de Hepatitis B y reactivación.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia, anemia; frecuentes: neutropenia febril, trombocitopenia, leucopenia; poco frecuentes: agranulocitosis, coagulopatía, aplasia eritrocitaria, linfopenia.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: broncoespasmo, hipoxia, disnea, malestar torácico, dolor faringolaríngeo, tos, congestión nasal; poco frecuentes: edema pulmonar.
• Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacciones anafilactoides, hipersensibilidad; poco frecuentes: shock anafiláctico.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral
• Trastornos cardiacos y vasculares: frecuentes: taquicardia. hipotensión, hipertensión; poco frecuentes: bradicardia*
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: nausea; frecuentes; diarrea; poco frecuentes: obstrucción en el intestino delgado
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes; erupción; frecuentes: urticaria, prurito, rubefacción
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: dolor de espalda
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes; pirexia; frecuentes: síndrome de liberación de citoquinas, sensación de frío, escalofríos, hiperhidrosis, fatiga.

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