DESCRIPCION

El atezolizumab un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido por ingeniería genética que se une a la PD-L1 y bloquea la interacción de esta proteína con los receptores PD-1 y B7.1. El atezolizumab es una inmunoglobulina IgG1 kappa no glicosilada que tiene una masa molecular calculada de 145 kDa.

Mecanismo de acción: la proteína PD-L1 puede ser expresada en las células tumorales y/o en las células inmunes infiltrantes del tumor contribuyendo a la inhibición de la respuesta inmune antitumoral. La unión de PD-L1 a los receptores de PD-1 y B7.1 que se encuentran en las células T y en las células presentadoras de antígeno suprime la actividad citotóxica de las células T, la proliferación de células T y la producción. de citoquinas

El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a PD-L1 y bloquea sus interacciones con los receptores PD-1 y B7.1. Esto impide la inhibición de la respuesta inmune y permite la activación de la respuesta inmune anti-tumoral sin inducir citotoxicidad celular. En los modelos tumorales singénicos de ratón, el bloqueo de la actividad de PD-L1 ocasiona una disminución en el crecimiento del tumor.

Farmacocinética: las exposiciones de los pacientes al atezolizumab se incrementó proporcionalmente entre las dosis de 1 mg/kg a 20 mg/kg, incluyendo la dosis fija de 1200 mg administrada cada 3 semanas. En un conjunto de 472 pacientes tratados en el rango de dosis, el aclaramiento fue de 0,20L/ día, el volumen de distribución en estado estacionario fue de 6,9 ??L, y la semi-vida terminal fue de 27 días. Se obtiene en estado estable después de 6 a 9 semanas (2 a 3 ciclos) de la administración repetida. La acumulación sistémica representada por el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmax) y la concentración mínima (Cmin) fueron de 1,91, 1,46 y 2,75 veces, respectivamente, los valores obtenidos después de dosis únicas.

Toxicidad: En modelos animales, la inhibición de la señalización PD-L1/PD-1 aumenta la gravedad de algunas infecciones y aumenta las respuestas inflamatorias. En los ratones knockout PD-1 infectados con M. tuberculosis expuestos al atezolizumab disminuyó notablemente la supervivencia en comparación con controles de tipo salvaje, lo que se correlaciona con un aumento de la proliferación bacteriana y aumento de las respuestas inflamatorias en estos animales.

No se han realizado estudios para comprobar el potencial de carcinogenicidad o genotoxicidad del atezolizumab

No se han realizado estudios de fertilidad en animales tratados con atezolizumab; sin embargo, se incluyó una evaluación de los órganos reproductores masculinos y femeninos en un estudio de toxicidad de 26 semanas con dosis repetidas en monos cynomolgus. La administración semanal de atezolizumab a monos hembra a la dosis más alta probada causó un ciclo menstrual irregular y la falta de cuerpo lúteo recién formado en los ovarios. Este efecto se produjo con una exposición estimada de aproximadamente 6 veces el AUC en los pacientes que recibieron la dosis recomendada y fue reversible. No hubo ningún efecto sobre los órganos reproductores masculinos del mono.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El atezolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado que haya progresado después de una quimioterapia con platino.

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada de atezolizumab es de 1200 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos cada 3 semanas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Si se tolera la primera infusión, todas las perfusiones posteriores se pueden administrar en unos 30 minutos. No administrar atezolizumab como un bolo intravenoso

• Neumonitis de grado 2
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) mayor de 3 y hasta 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total superior a 1,5 y hasta 3 veces el LSN
• Diarrea o colitis de grado 2 o 3
• Hipofisitis sintomática, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo , hipertiroidismo, o hiperglucemia de grado 3 o 4
• Toxicidad ocular de grado 2
• Pancreatitis de grado 2 o 3, o aumentos de los niveles de amilasa y/o lipasa de grado 3 o 4
• Infección de grado 2 o 3
• Rreacciones relacionadas con la infusión de grado 2 o más
• Erupcion de grado 3

• Neumonitis de grado 3 o 4
• AST o ALT mayores que 5 veces el límite superior de la normalidad o bilirrubina total superior a 3 veces el LSN
• Diarrea o colitis de de grado 4
• Hipofisitis de grado 4
• Sindrome miasténico/síndrome de miastenia gravis , síndrome de Guillain-Barré o meningoencefalitis (todos los grados)
• Toxicidad ocular inflamatoria de grado 3 o 4
• Pancreatitis recurrente de cualquier grado o de grado 4
• Reacciones relacionadas con la infusión de grado 3 o 4
• Erupción de grado 4.

Tratamiento del cáncer de pulmón macrocítico en pacientes en los que la enfermedad ha progresado después de un trastamiento de cisplatino o carboplatino

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada de atezolizumab es de 1200 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos cada 3 semanas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Si se tolera la primera infusión, todas las perfusiones posteriores se pueden administrar en unos 30 minutos. No administrar atezolizumab como un bolo intravenoso.

El atezolizumab ha demostrado en un total de 1137 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico una mejoría significativa en la supervivencia general.

Tratamiento del cáncer de mama triple negativo en combinación con el NAB-paclitaxel:

En un reciente estudio en mujeres con cáncer de mama triple negativo avanzado se ha estudiado el atezolizumab en combinacion con el NAB-paclitaxel. La respuesta antitumoral en pacientes que no habían recibido ningún tratamiento anterior fue del 89%. Los efectos secundarios graves no se incrementaron con la adición de atezolizumab al Nab-paclitaxel, en comparación con los resultados previos de los pacientes tratados con NAB-paclitaxel solo.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Informar a los pacientes sobre el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la inmunidad, que pueden requerir tratamiento con corticosteroides y la interrupción o suspensión del atezolizumab , incluyendo:

• Neumonitis: los pacientes deberán contactar con su proveedor de atención médica de inmediato para cualquier tipo síntoma respiratorio (tos, dolor en el pecho, falta de aire). La neumonitis inmune o la enfermedad pulmonar intersticial, definida como la necesidad del uso de corticosteroides y sin una clara etiología se han producido en pacientes tratados con atezolizumab. El 2,6% (51/1978) de los pacientes desarrollaron neumonía, y de los 523 pacientes con carcinoma urotelial que recibieron el atezolizumab se produjo neumonitis en 6 (1,1%) que fue fatal en dos pacientes. El atezolizumab se suspendió en todos los casos y cinco pacientes fueron tratados con corticosteroides. La neumonitis se resolvió en tres pacientes. El tiempo medio de aparición fue de 2,6 meses (rango: 15 días a 4,2 meses) y la duración media fue de 15 días (rango: 6 días a 3.1 meses).

Controlar radiográficamente a los pacientes que muestren síntomas de neumonitis. Administrar corti-coides en dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona para la neumonitis de grado 2 o superior y retener el atezolizumab hasta la resolución de la neumonitis. Discontinuar permanente-mente el atezolizumab en casos de neumonitis de grado 3 o 4.

• Hepatitis: En caso de ictericia, náuseas o vómitos, dolor en el lado derecho del abdomen, letargo , o moretones o sangrado, el paciente deberá informar inmediatamente a su médico. Se ha producido en pacientes tratados con atezolizumab hepatitis de origen imunológico, definida como la necesidad uso de corticosteroides y sin etiología alternativa clara. Entre un total de 1978 pacientes, se produjeron aumento en la ALT en el 2.5%, en la AST en el 2.3¡% y en la bilirrubina total en el 2.1%. Entre los casos con hepatitis, un paciente murió a causa de la enfermedad, cinco pacientes mostraron hepatitis de grado 3, y un paciente de grado 2. El tiempo medio de aparición fue de 1,1 meses (rango: 0,4 a 7,7 meses). El atezolizumab fué interrumpido temporalmente en cuatro pacientes y ninguno de estos pacientes desarrolló recurrencia de la hepatitis después de reanudar el fármaco. Controlar a los pacientes en busca de signos y síntomas de la hepatitis. Supervisar AST, ALT y bilirrubina antes y periódicamente durante el tratamiento con atezolizumab. Administrar corticosteroides en dosis equivalentes a 1-2 mg/kg/día de prednisona en casos de elevaciones de las transaminasas de grado 2 o mayor, con o sin elevación concomitante de la bilirrubina total. Retener el atezolizumab en hepatitis de grado 2 y suspenderlo de forma permanente en casos de hepatitis de grado 3 ó 4.

• Colitis: La colitis o diarrea de origen inmune, definida como la necesidad del uso de corticosteroides y sin clara etiología alternativa ha sido observada en el 19.7% de los pacientes. En 10 pacientes la diarrea fue de grado 3 o 4. La colitis de origen inmune se resollvió con la administración de corticoides en tres de estos pacientes, mientras que el otro paciente falleció sin resolución de la colitis debido a una insuficiencia renal asociada a diarrea.

  Retener el tratamiento con atezolizumab en casos de diarrea o colitis de grado 2. Si los síntomas persisten durante más de 5 días o reaparecen, administrar 1-2 mg / kg de prednisona o equivalente por día. Retener el tratamiento con atezolizumab en casos de diarrea o colitis de grado 3. Tratar con metilprednisolona 1-2 mg/kg por día IV y pasar a a los corticoides orales una vez que el paciente ha mejorado. Reanudar el tratamiento con atezolizumab si el evento mejora a grado 0 ó 1 en un plazo de 12 semanas y los corticos-teroides se han reducido al equivalente de 10 mg de prednisona oral por día. Discontinuar permanen-temente el atezolizumab para la diarrea o colitis de grado 4.

• Endocrinopatías: aconsejar a los pacientes que contacten de inmediato con su médico en el caso de signos o síntomas de hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, o diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética.
  
  La función tiroidea se evaluó habitualmente solamente al inicio del estudio y el final del estudio. El hipotiroidismo se produjo en el 3,9% de los pacientes, en un caso de grado 3 y en doce de grado 1-2. La mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 5,4 meses (rango: 21 días a 11,3 meses). En el 16% de los pacientes la hormona estimulante del tiroides (TSH) era elevada y por encima de la línea de base del paciente.

Por el contrario en el 1,0% de los pacientes se produjo hipertiroidismo de los pacientes en los ensayos clínicos. En un caso, el hipertiroidismo fue de grado 2 y en 2 casos de grado 1. El tiempo medio de aparición fue de 3,2 meses (rango: 1,4 y 5,8 meses). La TSH se redujo por debajo de la línea de base del paciente en el 3,8% de los pacientes.

Vigilar la función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento con atezolizumab. Los pacientes asintomáticos con pruebas de función tiroidea anormal pueden recibir atezolizumab. En el caso de hipotiroidismo sintomático, retener atezolizumab y tratar con hormona tiroidea de reemplazo según sea necesario. En casos de hipotiroidismo aislado utilizar terapia de reemplazo sin corticosteroides. Para el hipertiroidismo sintomático, retener atezolizumab y tratar con un fármaco antitiroideo, según sea necesario. Reanudar el tratamiento con atezolizumab cuando los síntomas del hipotiroidismo o hipertiroidismo estén controlados y la función tiroidea haya mejorado.

La hipofisitis ocurrió en el 0,2% de los pacientes con cáncer urotelial tratados con azetolizumab. Se deben vigilar los signos y síntomas de hipofisitis, administrando corticosteroides y remplazo hormonal como clínicamente indicadas. Retener el atezolizumab casos de hipofisitis de grado 2 o grado 3 y discontinuar permanentemente en casos de grado 4.


• Insuficiencia suprarrenal: la insuficiencia suprarrenal se produjo en el 0,4% ) de los pacientes, inclu-yendo dos casos con grado 3, cuatro con grado 2, y uno con insuficiencia suprarrenal de grado 1. En el caso de una insuficiencia suprarrenal sintomática, retener el atezolizumab y administrar metilprednisolona iv en dosis de 1-2 mg/kg por día, seguido de prednisona oral o equivalente en dosis de 1-2 mg / kg por día, Una vez que los síntomas mejoren reanudar el tratamiento con atezolizumab si el evento mejora a grado 1 en un plazo de 12 semanas, los corticosteroides se han reducido al equivalente de 10 mg de prednisona oral por día y el paciente se encuentra estable dentro de la terapia de reemplazo.

• Diabetes Mellitus: en el 0.2% de los pacientes que recibieron atezolizumab se observó la aparición de novo de diabetes con cetoacidosis. En estos casos, iniciar el tratamiento con insulina para la diabetes mellitus tipo 1. En casos de hiperglucemia de grado 3 (glucemia en ayunas > 250- 500 mg / dL), retener el atezolizumab, reanudanado el tratamiento cuando se consiga el control metabólico con insulina.


• Meningoencefalitis, síndrome miasténico/miastenia grave y síndrome de Guillain-Barré: los pacientes deberán informar a su médico de inmediato si se observan de signos o síntomas de meningitis o encefalitis, síndrome miasténico/mias-tenia gravis, o síndrome de Guillain-Barré. Discontinuar permanen-temente el atezolizumab en casos de meningitis o encefalitis de cualquier grado. Tratar fon corticoides IV (12 mg/kg/día de metilprednisolona o equivalente) y pasar a corticoides orales (prednisona 60 mg/día o equivalente) una vez que el paciente haya mejorado.


• Pancreatitis: se desarrolló una pancreatitis sintomática sin una etiología alternativa en el 0,1% de los pacientes. Los pacientes deberán contactar inmediatamente con su médico en caso de aparición de signos y síntomas de la pancreatitis. Retener el azetolizumab en casos de aumentos de la amilasa o lipasa de grado 3 (amilasa o lipasa > 2,0 LSN), o de 3 pancreatitis de grado 2 ó 3. Tratar con 1-2 mg / kg de metilprednisolona IV o equivalente por día. Una vez que mejoren los síntomas, seguir con 1 -2 mg / kg de prednisona oral o equivalente por día. Reanudar el tratamiento con azetolizumab si la amilasa sérica y los niveles de lipasa mejoran a grado 1 dentro un plazo de 12 semanas, los síntomas de pancreatitis se han resuelto, y los corticosteroides se han reducido a 10 mg de prednisona oral o equivalente por día. Discontinuar permanentemente el atezolizumab en casos de pancreatitis de grado 4 o cualquier grado de pancreatitis recurrente.
  Neuropatías motoras y sensoriales: Controlar a los pacientes para determinar síntomas motores y sensoriales de neuropatía. Discontinuar permanentemente el atezolizumab en caso de aparecer cualquier grado de síndrome miasténico/miastenia gravis o síndrome de Guillain-Barré. Instituir la intervención médica apropiada. Considerar la iniciación de los corticosteroides sistémicos a dosis de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente.

• Rash: los pacientes deberán contactor con su proveedor de atención médica de inmediato en casos de aparición de signos o síntomas de erupción cutánea.

• Infección: Igualmente, los pacientes deberán informar de inmediato en el caso de aparición de signos o síntomas de infección.

• Toxicidad ocular inflamatoria: los pacientes deberán contactar con su proveedor de atención médica de inmediato en caso de signos o síntomas de toxicidad ocular inflamatoria.

No hay datos disponibles sobre el uso del atezolizumab en mujeres embarazadas. Basándose en su mecanismo de acción, el atazolizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía de PDL1/PD-1 puede conducir a un mayor riesgo de rechazo relacionado con la inmunidad en el desarrollo del feto que resulta en la muerte de éste. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, informar al paciente del riesgo potencial para el feto. Asesorar a las mujeres con capacidad para la reproducción a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con atezolizumab y durante al menos 5 meses después de la última dosis.

No hay información sobre la presencia de atezolizumab en la leche humana, de sus efectos sobre el lactante, o sobre la producción de leche. Dado que la IgG humana se excreta en la leche humana, el potencial para la absorción y el daño al lactante es desconocida. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes alimentados con leche materna, aconsejar a una mujer en periodo de lactancia no amamantar durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis.

INTERACCIONES

No se han descrito interacciones del atezolizumab con otros fármacos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se discuten en mayor detalle en la sección de precauciones:

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos en la Tabla reflejan las reacciones adversas observadas en 310 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que mostraron una progresión de la enfermedad durante o después de al menos de trataminento quimioterápico a base de platino. Los pacientes recibieron 1200 mg de azatolizumab por vía intravenosa cada 3 semanas hasta que la toxicidad fue inaceptable o bien se observó la progresión radiográfica o clínica de la enfermedad. La mediana de duración de la exposición fue de 12,3 semanas (rango: 0,1 - 46 semanas).

Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron fatiga (52%), disminución del apetito (26%), náuseas (25%), infección del tracto urinario (22%), pirexia (21%) y estreñimiento (21%). Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes (> 2%) fueron infección del tracto urinario, anemia, fatiga, deshidratación, obstrucción intestinal, obstrucción urinaria, hematuria , disnea , insuficiencia renal aguda, dolor abdominal, tromboembolismo venoso, sepsis y neumonía. Tres pacientes (0,9%) que fueron tratados con atezolizumab experimentaron sepsis, neumonía u obstrucción intestinal que les llevó a la muerte. El atezolizumab se suspendió debido a reacciones adversas en 3,2% de los 310 pacientes. La sepsis provocó la interrupción en el 0,6% de los pacientes.

Otras reacciones adversas que obligaron a la interrupción del tratamiento en el 27% de los pacientes fueron incremento de las enzimas hepáticas, infección del tracto urinario, diarrea, fatiga, confusión, obstrucción urinaria, fiebre, disnea, tromboembo-lismo venoso, y neumonitis. Reacciones adversas graves se produjeron en el 45% de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2%) fueron infección del tracto urinario, hematuria, insuficiencia renal aguda, obstrucción intestinal, fiebre, tromboembolismo venoso, obstrucción urinaria, neumonía, disnea, dolor abdominal, sepsis y estado confusional.

La Tabla resume las reacciones adversas que se produjeron en > 10% de los pacientes.

Igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. Entre 275 pacientes del Estudio 1, 114 pacientes (41,5%) dieron positivo para anticuerpos anti-terapéuticas (ATA) en una o más después de una o más dosis. Sin embargo, la presencia de ATA no parecen tener un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética, seguridad o eficacia del atezolizumab.

Los resultados del ensayo de inmunogenicidad son dependientes de varios factores, incluyendo la sensibilidad del ensayo y la especificidad, metodología de ensayo, manipulación de la muestra, el tiempo de recogida de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente altamente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de ATA en el caso del atezolizumab con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

PRESENTACION

TECENTRIQ: 1200 mg/20 mL (60 mg/mL) atezolizumab

REFERENCIAS