DESCRIPCION

Mecanismo de acción: el siltuximab se une a la interleukina IL-6 humana y evita la unión de la misma a los receptores de IL-6 tanto los solubles como los unidos a membranas, inhibiendo así la formación del complejo hexamérico de señalización con gp130 en la superficie de la célula. La IL-6 se ha demostrado estar involucrada en diversos procesos fisiológicos normales tales como la inducción de la secreción de la inmunoglobulina, el inicio de la síntesis hepática de proteínas en fase aguda y la estimulación de la proliferación y diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. La producción excesiva de IL-6, en las enfermedades inflamatorias crónicas y los procesos neoplásicos se ha vinculado a anemia y caquexia, y se cree que desempeña un papel esencial en la proliferación de células plasmáticas y las manifestaciones sistémicas de los pacientes con enfermedad de Castleman.

En cultivos de células de hepatoma humano, la producción de proteína amiloide A sérica en fase aguda estimulada por la IL-6 es inhibida por siltuximab de forma proporcional a la dosis. Del mismo modo, en cultivos celulares de linfoma B de Burkitt, la producción de inmunoglobulina M en respuesta a la IL-6 es inhibida por el siltuximab

Farmacocinética: La farmacocinética de siltuximab ha sido evaluada en pacientes con enfermedad hematológica de Castleman y neoplasias no hematológicas. La farmaco-cinética de suero del siltuximab se describe adecuadamente por un modelo intravenoso bicompartimental lineal con eliminación de primer orden.

Después de la administración siltuximab (11 mg/kg, una vez cada 3 semanas en forma de una infusión intravenosa de una hora de duración) en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica, la concentración máxima siltuximab en el suero (Cmax) se produjo cerca del final de la infusión. En el estado estacionario, el valor medio de la Cmax para el siltuximab es de 332mg/ml (42% CV), y la concentración media antes de la dosis es de 84mc/ml (78% CV).

Con un régimen de tratamiento de una dosis cada tres semanas, el estado de equilibrio del siltuximab se consigue a la sexta infusión, acumulándose aproximadamente 1,7 veces en relación con una sola dosis. Después de la dosificación múltiple, el siltuximab mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis de 2,8 a 11 mg/kg.

El volumen central de distribución en un sujeto masculino con un peso corporal de 70 kg es de 4,5 L. El aclaramiento del fármaco es de 0.23 L/día. El peso del paciente infuye sobre el aclaramiento del siltuximab

La semi-vida media terminal (t½) para siltuximab en pacientes después de la primera infusión intravenosa de 11 mg / kg es de 20,6 días (rango: 14,2 al 29,7 días).

El aclaramiento aparente del siltuximab es similar en pacientes con insuficiencia renal preexistente leve, moderada y grave (CLCR 15 a < 90 ml / min) en comparación con los pacientes con función renal normal.

La farmacocinética del siltuximab fue también similar en pacientes con la función hepática normal, y con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y moderada (Child-Pugh B). Se desconoce el efecto potencial de la insuficiencia hepática grave.

Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogenicidad o genotoxicidad con el siltuximab. En un estudio sobre la fertilidad, los ratones machos tratados con el fármaco se aparearon con hembras no tratadas y en un segundo estudio los ratones hembras tratadas con el fármaco se aparearon con machos no tratados. Un análogo murino del siltuximab se administró por vía subcutánea a dosis de hasta 100 mg/kg/semana hasta un total de 7 dosis en ambos estudios. No hubo ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

Además, en el estudio de toxicidad crónica de seis meses en macacos de Java, el siltuximab no produjo toxicidad en los órganos reproductivos con dosis de 46 mg / kg (aproximadamente 7 veces la exposición sistémica en pacientes con la dosis recomen-dada.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM) en pacientes adultos que son negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpesvirus humano-8 (HVH-8)

Administración intravenosa:

• Adultos: La dosis recomendada de siltuximab es de 11 mg/kg durante 1 hora, administrada en perfusión intravenosa cada 3 semanas hasta el fracaso del tratamiento.

Es necesario realizar análisis hematológicos antes de cada dosis de siltuximab durante los primeros 12 meses y seguidamente cada tres ciclos de dosis. Antes de cada dosis el paciente debe mostrar > 1,0 x 109/L de neutrófilos; ? 75 x 10⁹/L ? 50 x 10⁹/L de plaquetas y < 170 g/L de hemoglobina. Si las plaquetas caen a ? 50 x 109/L la dosis se debe retrasar, pero no reducir.

Se debe interrumpir el tratamiento con siltuximab si el paciente presenta una infección grave o cualquier toxicidad no hematológica grave y se podrá reanudar con la misma dosis tras la recuperación del paciente. Igualmente se debe interrumpir la administración de siltuximab si el paciente presenta una reacción grave relacionada con la perfusión, anafilaxis, reacción alérgica grave o síndrome de liberación de citokinas relacionado con la perfusión. Se debe considerar suspender el tratamiento si hay más de 2 retrasos en la administración de la dosis debido a toxicidades relacionadas con el tratamiento durante las primeras 48 semanas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El siltuximab está contraindicado en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación.

No administrar siltuximab a los pacientes con infecciones graves hasta que se resuelva la infección. El siltuximab puede enmascarar los signos y síntomas de inflamación aguda incluyendo la supresión de la fiebre y de los reactivos de fase aguda como la proteína C-reactiva (CRP). Controlar estrechamente a los pacientes que reciben siltuximab en lo que se refiere a las infecciones. En su caso instituir terapia anti-infeccioso y no administrar más siltuximab hasta que la infección se resuelva.

No administrar en vivo vacunas a los pacientes que reciben siltuximab porque IL-6 inhibición puede interferir con la normal respuesta inmune a nuevos antígenos.

Detener la infusión si el paciente desarrolla una leve a moderada reacción a la infusión. Si la reacción se resuelve, la infusión de siltuximab puede reiniciarse a una velocidad de perfusión más baja. Considerar una medicación con antihistamínicos , paracetamol y corticosteroides. Suspender el tratamiento de siltuximab si el paciente no tolera la infusión después de estas intervenciones.

Administrar siltuximab en un entorno que disponga de equipos de reanimación, con personal y medicamentos adecuados.

No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción en animales, la administración de un anticuerpo humano de IL-6 a macacos cangrejeros embarazadas causó disminuciones en los niveles de globulina en animales gestantes.

El siltuximab cruza la placenta en monos. Los bebés nacidos de mujeres embarazadas tratadas con siltuximab pueden estar en mayor riesgo de infección, por lo que se recomienda precaución en la administración de vacunas vivas a estos niños.

El siltuximab debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. Aconsejar a los pacientes en edad fértil para que eviten el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante y durante 3 meses después del tratamiento.

En un estudio de desarrollo embrionario y fetal, siltuximab en dosis de 9.2 o 46 mg/kg / semana fue administrado por vía intravenosa a monas preñadas durante los días de gestación de 20 a 118, que incluyen el período de organogénesis. Los fetos fueron evaluados en GD 140, aproximadamente 25 días antes del nacimiento natural. Las exposiciones a la dosis baja y alta después de la administración de 25 días fueron aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis recomendada de 11 mg/kg.

No hubo toxicidad materna o fetal relacionados con el siltuximab. Sin embargo, el siltuximab cruzó la placenta con ambas dosis y cuando se midió el GD 140, las concentraciones de suero fetal de siltuximab fueron similares a las concentraciones maternas.

En un estudio embriofetal combinado y en estudios sobre el desarrollo pre- y post-natal , macacos cangrejeros fueron tratados por vía intravenosa dosis de 10 o 50 mg/kg/semana con un anticuerpo humano de IL-6 GD 20 a parto natural (GD 167). La descendencia se evaluó hasta 7 meses después del nacimiento para los efectos sobre el desarrollo. No se observó toxicidad materna o infantil; sin embargo, los niveles de globulina se redujeron en animales gestantes (GD 34 a través de la lactancia día 30) y en la descendencia (días de lactancia 30-120) con ambas dosis.

No se sabe si siltuximab se excreta en la leche humana o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Debido a que muchos medicamentos e inmunoglobulinas se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes de siltuximab, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios formales para comprobar si el siltuximab presenta interacciones

En estudios no clínicos se ha demostrado que la interleucina-6 (IL-6) reduce la actividad del citocromo P450 (CYP450). La unión de IL-6 a siltuximab puede conllevar un aumento del metabolismo de los sustratos del CYP450, ya que la actividad de las enzimas del CYP450 se normalizará. Por consiguiente, la administración de siltuximab con sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho puede potencialmente alterar los efectos terapéuticos y la toxicidad de estos medicamentos.

Antes de iniciar o suspender la administración del siltuximab en pacientes tratados con medicamentos concomitantes que sean sustratos del CYP450 y que tengan un índice terapéutico estrecho, se recomienda vigilar el efecto (p. ej., warfarina) o la concentración del medicamento (p. ej., ciclosporina o teofilina). La dosis de los medicamentos concomitantes se debe ajustar si es necesario.

El efecto del siltuximab sobre la actividad de las enzimas del CYP450 puede persistir varias semanas tras la interrupción del tratamiento. Los médicos también deben tener precaución cuando prescriban siltuximab junto con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 en los que no sería conveniente una disminución de la eficacia (p. ej., znticoncep-tivos orales).

REACCIONES ADVERSAS

Puesto de ensayos clínicos se llevan a cabo bajo muy diferentes condiciones, la tasa de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Las reacciones adversas más comunes (> 10% en comparación con placebo) durante el tratamiento con siltuximab en el ensayo clínico en la enfermedad de Castleman fueron prurito, aumento de peso, erupción cutánea, hiperuricemia e infección del tracto respiratorio superior.

Aproximadamente 750 pacientes han sido tratados con siltuximab. De estos, un paciente experimentó una reacción anafiláctica. Los datos de 249 pacientes tratados con siltuximab en monoterapia constituyen la base de la evaluación de la seguridad de la infusión. Se informaron reacciones relacionadas con la nfusión en el 4.8% de estos pacientes. Los síntomas de la infusión consistieron en dolor de espalda, dolor o malestar en el pecho , náuseas y vómitos, rubor, eritema y palpitaciones.

Los datos sobre la inmunogenicidad son muy dependientes de la sensibilidad y especi-ficidad de los métodos de prueba utilizados. Además, la incidencia observada de un resultado positivo con un método de prueba puede estar influenciada por varios factores , incluyendo la manipulación de muestra, momento de recogida de muestras, interferencias de medicamentos, medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por lo tanto , puede ser engañosa la comparación de la incidencia de anticuerpos al siltuximab con la incidencia de anticuerpos frente a otros productos.

Por otra parte se desconoce el significado clínico de anticuerpos anti-siltuximab después del tratamiento con el fármaco.

The immunogenicity of siltuximab has been evaluated using antigen -bridging enzyme immunoassay (EIA) and electrochemiluminescence-based immunoassay (ECLIA) methods. A total of 411 patients across the clinical studies were evaluated at multiple time points for anti-therapeutic antibody (ATA) responses to siltuximab after treatment with siltuximab. Following siltuximab dosing, 0.2% (1/411) of patients tested positive for anti-siltuximab antibodies. Further immunogenicity analyses of the single positive sample revealed a low titer of anti-siltuximab antibodies with non-neutralizing capabilities.

REFERENCIAS