DESCRIPCION

El panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humanizado que se une específicamente al factor de crecimiento epidérmico humano. Es producido por una línea celular de mamíferos (CHO) mediante tecnología del ADN recombinante. Se utiliza en el tratamiento del cáncer de colon metastásico.

Mecanismo de acción: el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una glicoproteína transmembrana miembro de la subfamilia del receptor tipo 1 de tirosina kinasas que incluyen EGFR, HER2, HER3, y HER4. El EGFR se expresa constitutivamente en tejidos epiteliales normales, incluyendo la piel y el pelo del folículo. Adicionalmente el EGFR se sobreexpresa en ciertos cánceres humanos, incluyendo los cánceres de colon y recto. La interacción del EGFR con sus ligandos normales (por ejemplo, EGF, factor de crecimiento transformante alfa) conduce a la fosforilación y la activación de una serie de proteínas intracelulares, que a su vez regulan la transcripción de genes implicados con el crecimiento y la supervivencia celular, la motilidad y la proliferación. La transducción de señales a través de EGFR resulta en la activación de la proteína de tipo salvaje KRAS. Sin embargo, en las células con la activación de mutaciones somáticas del gen KRAS, la proteína KRAS mutado está continuamente activa y aparece independiente de regulación del EGFR.

El panitumumab se une específicamente al EGFR tanto en células normales como tumorales, y inhibe competitivamente la unión de ligandos para EGFR. La unión del panitumumab al EGFR evita la autofosforilación del receptor inducida por ligando y la activación de las quinasas asociadas al receptor, lo que resulta en la inhibición del crecimiento celular, la inducción de apoptosis, la disminución de citokinas proinflamatorias y la producción del factor de crecimiento vascular, y la internalización del EGFR. En ensayos "in vitro" y los estudios "in vivo" en animales demuestran que el panitumumab inhibe el crecimiento y la supervivencia de las líneas celulares tumorales humanas seleccionadas que expresan EGFR.

Farmacocinética: el panitumumab administrado como agente único presenta una farmacocinética no lineal. Tras la administración de una dosis única de panitumumab en forma de una infusión de una hora, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumenta de no lineal y el aclaramiento de panitumumab disminuye desde 30.6 hasta 4.6 ml / día / kg a medida que la dosis aumenta desde 0,75 a 9 mg/kg. Sin embargo, con dosis superiores a 2 mg / kg, el AUC de panitumumab aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis.

Después del régimen de dosis recomendada (6 mg/kg administrados una vez cada 2 semanas como una infusión de 1 hora), las concentraciones de panitumumab alcanzaron niveles de estado estacionario a la la tercera infusión con concentraciones máximas de 213 ± 59 y mínimas de 39 ± 14 mg/ml, y respectivamente. La media de la AUC y del aclaramiento fueron 1.306 ± 374 mcg • día/ml y 4,9 ± 1,4 ml/kg/día, respectivamente. La semi-vida de eliminación fue de aproximadamente 7.5 días (rango: 03/06 a 10/09 días).

La edad (21-88 años), el sexo, la raza (15% no blanco), la disfunción renal leve a moderada, la disfunción hepática de leve a moderada, y intensidad la tinción de nmembrana (1+, 2+, y 3+ ) de EGFR en las células tumorales tienen ningún impacto aparente en la farmacocinética de panitumumab.

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de panitumumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave

Toxicidad: La administración semanal de panitumumab a monos cynomolgus durante 4 a 26 semanas resultó en hallazgos dermatológicos, incluyendo dermatitis, formación de pústulas y erupción exfoliativa, y en muertes secundarias a infección bacteriana y sepsis con dosis de 1.25 a 5 veces mayores que la dosis recomendada en humanos.

Monas cynomolgus embarazadas fueron tratadas semanalmente con panitumumab durante el período de organogénesis (día de gestación 20-50). Si bien no se detectó panitumumab en el suero de los recién nacidos de madres tratadas con panitumumab, los títulos de anticuerpos anti-panitumumab estuvieron presentes en 14 de los 27 descendencia nacida. . No hubo malformaciones fetales ni se señalaron otras evidencias de teratogénesis en la descendencia. Sin embargo, se produjo un aumento significativo de la mortalidad embrionaria y abortos con la dosis de aproximadamente 1.25 a 5 veces la dosis recomendada en humanos.

No se han realizado estudios de carcinogénesis o de mutagénesis con el panitumumab. No se sabe si panitumumab puede perjudicar la fertilidad en humanos. Se han observado ciclos menstruales prolongados y/o amenorrea entre ciclos normales en macacos hembras tratadas semanalmente con 1.25 a 5 veces la dosis recomendada en humanos de panitumumab. Las irregularidades del ciclo menstrual en monos hembra tratadas con panitumumab fueron acompañados por una disminución y retraso de los niveles pico de la progesterona y del -17ß estradiol. Después de la interrupción del tratamiento con panitumumab se reanudó la normalidad de los ciclos menstrualesen la mayoría de los animales.

No se han estudiado los efectos del panitumumab en la fertilidad masculina. Sin embargo, microscópicamente no se observaron efectos adversos en los órganos reproductivos de monos cynomolgus macho tratados durante 26 semanas con panitumumab a dosis de hasta aproximadamente 5 veces la dosis recomendada en humanos

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

El tratamiento con panitumumab debe ser supervisado por un médico con experiencia en la utilización de tratamientos anticancerosos. Antes de iniciar el tratamiento con panitumumab es necesario comprobar el estado de RAS no mutado (KRAS y NRAS). La determinación del estado mutacional se debe realizar en un laboratorio reconocido utilizando un método analítico validado para determinar mutaciones de KRAS (exones 2, 3 y 4) y NRAS (exones 2,3 y 4)

El panitumimab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma colorrectal metastásico (CCRm) con RAS no mutado (wild-type):
· en primera línea en combinación con FOLFOX.
· en segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán).
· en monoterapia tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con KRAS no mutado (exón 2 en los codones 12 o 13) (CCRm) determinada por una prueba aprobada por la FDA para este uso:

- Como tratamiento de primera línea en combinación con FOLFOX

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada de panitumumab es de 6 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada dos semanas. Antes de la perfusión, panitumumab debe diluirse en una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta obtener una concentration una definitiva que no exceda los 10 mg /ml

- Como monoterapia tras progresión de la enfermedad después del tratamiento previo con quimioterapia que contenga fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada de panitumumab es de 6 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada dos semanas. Antes de la perfusión, panitumumab debe diluirse en una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta obtener una concentration una definitiva que no exceda los 10 mg /ml

Reducir la velocidad de infusión en un 50% en los pacientes que experimentan una leve o moderada reacción a la infusión (grado 1 o 2).
Terminar la infusión en pacientes que experimentan reacciones graves a la perfusión. Dependiendo de la gravedad y / o persistencia de la reacción, suspender de forma permanente el panitumumab.

En el caso de reacciones dermatológicas graves (grado > 3 ) puede ser necesaria una reducción de la dosis de acuerdo con la siguiente pauta:

• Tras la primera aparición de una reacción dermatológica de un grado 3, retener 1 a 2 dosis de panitumumab. Si la reacción mejora a < grado 3, reiniciar panitumumab con la dosis original
• Tras la segunda ocurrencia de reacción dermatológica, de grado 3 retener de 1 a 2 dosis de panitumumab. Si la reacción mejora a < grado 3, reiniciar panitumumab al 80% de la dosis original.
• A la ocurrencia de una tercera reacción dermatológica de grado 3 retener de 1 a 2 dosis de panitumumab. Si la reacción mejora a < grado 3, reiniciar panitumumab al 60% de la dosis original.
• A la cuarta aparición de reacción dermatológica de grado 3, suspender de forma permanente panitumumab.
• Descontinuar permanentemente el panitumumab tras la ocurrencia de una reacción dermatológica de grado 4 o de una reacción dermatológica de grado 3 que no se recupera después de la retención de 1 o 2 dosis.

El panitumumab no está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de colon metastásico mutado en el que se desconoce el estado de mutación KRAS.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El panitumumab está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves o que hayan puesto en peligro la vida al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación. También está contraindicado en pacientes con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.

Adicionalmente, la combinación de panitumumab con quimioterapia que contenga oxaliplatino está contraindicada en pacientes con cancer de colon metastásico con RAS mutado (CCRm) o en los que el estado de RAS en el CCRm se desconoce

Las toxicidades dermatológicas ocurren en el 90% de los pacientes y son graves ( de grado 3 o superior NCI-CTC) en el 15% de los pacientes con CCRm al recibir panitumumab. Las manifestaciones clínicas incluyen, pero no se limitan a, dermatitis acneiforme, prurito, eritema, erupción, exfoliación de la piel, paroniquia, piel seca, y fisuras de la piel.

Se deben controlar a los pacientes que desarrollan toxicidades dermatológicas o de tejidos blandos mientras reciben panitumumab para evitar secuelas inflamatorias o infecciosas. Se han observado complicaciones infecciosas mortales, incluyendo la fascitis necrotizante, abscesos, y la sepsis en pacientes tratados con panitumumab. También se ha observado enfermedad mucocutánea ampollosa grave de la piel en pacientes tratados con panitumumab. La exposición a la luz solar puede exacerbar la toxicidad dermatológica. Asesorar a los pacientes para que usen protector solar y sombreros y limiten la exposición al sol mientras reciben panitumumab.

El tratamiento preventivo de la piel con crema hidratante, protector solar (FPS > 15 UVA y UVB), pomada tópica con esteroides (concentración de hidrocortisona no superior al 1%) y un antibiótico oral (p.ej., doxiciclina) puede ser beneficioso en el manejo de las reacciones dermatológicas. Puede recomendarse a los pacientes que se apliquen todas las mañanas crema hidratante y protector solar en la cara, manos, pies, cuello, espalda y pecho durante el tratamiento, y aplicar todas las noches los esteroides tópicos en la cara, manos, pies, cuello, espalda y pecho durante el tratamiento

La determinación del estado mutacional de KRAS en los tumores colorrectales utilizando una prueba aprobada por la FDA indicado para este uso es necesaria para la selección de pacientes para el tratamiento con panitumumab. El panitumumab está indicado sólo para el tratamiento de los pacientes con CCRm con KRAS de tipo salvaje. El panitumumab no está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal que albergan mutaciones somáticas en los codones 12 y 13 (exón 2) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA para este uso.

El panitumumab ocasiona una disminición progresiva de los los niveles de magnesio sérico conduciendo a una grave ) hipomagnesemia (grado 3-4). Antes de iniciar el tratamiento con panitumumab, se debe controlar a los pacientes para la hipomagnesemia e hipocalcemia, así como periódicamente durante el tratamiento y hasta 8 semanas después de la finalización del tratamiento. Otras alteraciones electrolíticas, incluyendo hipopotasemia, también se han observado.

El 4% de los pacientes experimentan reacciones a la infusión y el 1% de los pacientes experimentaron reacciones a la perfusión graves (NCI-CTC grado 3-4). Estas reacciones se manifiestan como fiebre, escalofríos, disnea, broncoespasmo e hipotensión, y pueden ocurrir después de la administración panitumumab. Se han reportado reacciones a la infusión fatales en la experiencia post-comercialización. Terminar la infusión de reacciones a la perfusión graves

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), con desenlace mortal y no mortal, principalmente en la población japonesa. En el caso de un inicio agudo o un empeoramiento de los síntomas pulmonares, se debe interrumpir el tratamiento con panitumumab y realizar una rápida evaluación de esos síntomas. Si se diagnostica EPI, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento y el paciente se debe tratar de forma adecuada. En pacientes con antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar, se debe considerar cuidadosamente el beneficio del tratamiento con panitumumab frente al riesgo de complicaciones pulmonares.

Se han notificado, en raras ocasiones, casos graves de queratitis y queratitis ulcerosa. Los pacientes que presenten signos y síntomas agudos o empeoramiento de los mismos, que sugieran queratitis: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o ojos rojos deben ser remitidos inmediatamente a un especialista en oftalmología. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, debe interrumpirse o suspenderse el tratamiento con panitumumab. Si se diagnostica queratitis, deben considerarse los beneficios y riesgos de continuar con el tratamiento. El panitumumab sdebe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o xeroftalmia grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para la queratitis y las úlceras.

El panitumumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Basándose en modelos animales, el EGFR está implicado en el desarrollo prenatal y puede ser esencial para la organogénesis normal, proliferación y diferenciación en el embrión en desarrollo. La IgG humana puede cruzar la barrera placentaria; por lo tanto, panitumumab puede ser transmitido de la madre al feto en desarrollo, y tiene el potencial de causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios con el panitumumab en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en monos cynomolgus tratados con 1,25 a 5 veces la dosis recomendada en humanos de panitumumab resultó en una mortalidad embrionaria y un número de abortos significativa. El panitumumab debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si panitumumab se excreta en la leche humana; sin embargo, la IgG humana se excreta en la leche humana. Los datos publicados sugieren que los anticuerpos de la leche materna no entran en la circulación neonatal e infantil en cantidades sustanciales. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de panitumumab, se debe hacer una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Si se interrumpe la lactancia y teniendo en cuenta la semi-vida del panitumumab, esta no debe reanudarse antes de 2 meses después de la última dosis de panitumumab.

INTERACCIONES

Los datos procedentes de un estudio de interacción incluyendo panitumumab e irinotecán en pacientes con
CCRm indicaron que la farmacocinética de irinotecán y de su metabolito activo, SN-38, no se ven
alteradas cuando se administran ambos fármacos de forma conjunta. Los resultados de un estudio
comparativo cruzado indicaron que los regímenes que contienen irinotecán (IFL o FOLFIRI) no tienen
efecto sobre la farmacocinética de panitumumab.

El panitumumab no debe administrarse en combinación con quimioterapia que contenga IFL o con
combinaciones de bevacizumab y quimioterapia. Se ha observado una elevada incidencia de diarrea
grave cuando se administró panitumumab en combinación con IFL y un aumento de la toxicidad y del número de muertes cuando se combinó panitumumab con bevacizumab y quimioterapia.

La combinación de panitumumab con quimioterapia que contenga oxaliplatino está contraindicada en pacientes con CCRm con RAS mutado o en los que el estado de RAS en CCRm sea desconocido. Se observó una disminución en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global en un ensayo clínico en pacientes con tumores con RAS mutado que recibieron panitumumab y FOLFOX

REACCIONES ADVERSAS

El análisis de los datos obtenidos en todos los pacientes con CCRm tratados con panitumumab en monoterapia y en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos (n = 2.588), muestra que las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son reacciones cutáneas que se presentan en aproximadamente el 93% de los pacientes. Estas reacciones están relacionadas con los efectos farmacológicos de panitumumab, y la mayoría son de naturaleza leve o moderada, con un 25% de casos graves (grado 3) y < 1% que ponen en peligro la vida (grado 4).

Otras reacciones adversas muy frecuentes notificadas que ocurrieron en = 20% de los pacientes fueron trastornos gastrointestinales [diarrea (50%), náuseas (41%), vómitos (27%), estreñimiento (23%) y dolor abdominal (23%)]; trastornos generales [fatiga (37%), pirexia (20%)]; trastornos del metabolismo y de la nutrición [anorexia (27%)]; infecciones e infestaciones [paroniquia (20%)] y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo [erupción (45%), dermatitis acneiforme (39%), prurito (35%), eritema (30%) y sequedad en la piel (22%).

Dosis de hasta aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada (12 mg / kg) han dado lugar a reacciones adversas sobre la piel, diarrea, deshidratación y fatiga.

PRESENTACION

Panitumumab, Cada vial contiene 100 mg de panitumumab en 5 ml, 200 mg de panitumumab en 10 ml o 400 mg de panitumumab en 20 ml.

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