GOLIMUMAB

DESCRIPCION

El golimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k humano producido en una línea celular de hibridoma murino mediante la tecnología de DNA recombinante. Se utiliza sólo o en combinación con metotrexato en el tratamiento de enferme-dades inflamatorias autoinmunes.

Mecanismo de acción: el golimumab es un anticuerpo monoclonal humano que forma complejos estables de gran afinidad con las dos formas bioactivas del TNF-a humano, la soluble y la transmembranosa, impidiendo así la unión del TNF-a a sus receptores. La unión de golimumab al TNF humano neutraliza la expresión inducida por el TNF-a de la molécula de adhesión selectina E, la molécula de adhesión endotelial 1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) de las células endoteliales humanas. In vitro, golimumab también inhibe la secreción inducida por el TNF de las interleucinas 6 y 8 (IL-6, IL-8) y del factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) por parte de las células endoteliales humanas.

Se ha observado una mejoría de la concentración de la proteína C reactiva (PCR) en comparación con los grupos placebo, y el tratamiento con golimumab dio lugar a una reducción importante de la concentración sérica de IL-6, ICAM-1, matriz metaloproteinasa 3 (MMP-3) y factor de crecimiento endotelial (VEGF) con respecto a los valores basales en comparación con el tratamiento de control.

Farmacocinética: después de la administración subcutánea de golimumab a sujetos sanos y pacientes con artritis reumatoide activa, el tiempo medio para alcanzar la concentración sérica máxima (Tmax) osciló de 2 a 6 días. Una inyección subcutánea de 50 mg de golimumab a sujetos sanos produjo una concentración sérica (Cmax) de 3,2 ± 1,4 mg/ ml.

La biodisponibilidad absoluta de golimumab subcutáneo se estima en aproximadamente el 53%.

Después de una sola administración IV dentro del intervalo de dosis de 0,1 a 10,0 mg/kg en los pacientes con AR activa, el volumen de distribución osciló entre 58 y 126 ml/kg. El volumen de distribución para el golimumab indica que se distribuye principalmente en el sistema circulatorio con una distribución extravascular limitada.

La vía metabólica exacta de golimumab es desconocida. Después de una sola administración IV dentro del intervalo de dosis de 0,1 a 10,0 mg/kg en pacientes con artritis activa (AR), el aclaramiento sistémico del golimumab se estimó en 4.9 a 6.7 ml /día/kg con una semi-vida terminal de mediana de aproximadamente 2 semanas tanto en sujetos sanos como en pacientes con artritis reumatoide activa.

Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-golimumab generalmente mostraron en el estado estacionario lunas concentraciones de golimumab valle en suero inferiores.

Cuando el golimumab 50 mg se administró por vía subcutánea a pacientes con AR, APs (artritis progresiva) o EA (espondilitis anquilosante) cada 4 semanas, las concentraciones séricas alcanzaron el estado de equilibrio en la semana 12. Con el uso concomitante de metotrexato (MTX), el tratamiento con 50 mg de golimumab subcutáneo cada 4 semanas ocasionó una concentración sérica mínima en estado de equilibrio media de aproximadamente 0,4-0,6 mg / ml en los pacientes con AR activa, aproximadamente el 0,5 mg/ml en los pacientes con artritis psoriásica activa y aproximadamente 0,8 mg / ml en los pacientes con EA activa. Los pacientes con AR, APs y EA tratados con golimumab 50 mg y MTX mostraron aproximadamente unas concentraciones plasmáticas 52%, 36% y 21% más alto respectivamente, en comparación con aquellos tratados con golimumab 50 mg sin MTX. La presencia de MTX también disminuyó la incidencia de anticuerpos anti-golimumab del 7% al 2%.

Para la AR, el golimumab debe utilizarse con MTX. En el caso de la APs la presencia o ausencia de MTX concomitante no parece tener gran influencia clínica.

Cuando utilizaron las dosis de inducción de 200 mg y 100 mg de golimumab en la semana 0 y 2, respectiva-mente, seguidas por dosis de mantenimiento de 100 mg cada 4 semanas en pacientes con colitis ulcerosa, las concentraciones séricas golimumab en estado estacionario se alcanzaron a la semana 8 después de la primera dosis de mantenimiento. El tratamiento con 100 mg de golimumab subcutáneo cada 4 semanas durante el mantenimiento resultó en una concentración media sérica mínima en el estado estacionario de aproximadamente 1,8 ± 1,1 mg/ml.

Se observó una tendencia hacia un mayor aclaramiento aparente del golimumab con el aumento de peso. Sin embargo, el tratamiento con el régimen de dosis de mantenimiento recomendado de golimumab 100 mg en pacientes con colitis ulcerosa (CU) no resultó en diferencias significativas en la eficacia clínica entre los diferentes grupos de peso.

No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmaco-cinética de golimumab.

Toxicidad: no se han realizado con el golimumab estudios en animales a largo plazo para evaluar su potencial carcinogénico. Tampoco se realizado estudios de mutagenesis.

Un estudio de fertilidad realizado en ratones usando un análogo de un anticuerpo al TNFa no mostró alteraciones de la fertilidad. Se ha realizado un estudio de toxicidad embriofetal del desarrollo en la que los monas cynomolgus embarazadas fueron tratadas por vía subcutánea con golimumab durante el primer trimestre con dosis de hasta 50 mg/kg dos veces por semana (360 veces mayor que la dosis máxima recomendada humana). Se comprobó que el fármaco no dañaba a los animales maternos o fetos. Las muestras de sangre del cordón umbilical al final segundo trimestre mostraron que los fetos fueron expuestos a golimumab durante la gestación. En este estudio, la exposición intrauterina a golimumab no produjo defectos sobre el desarrollo para el feto.

También se ha realizado un estudio sobre el desarrollo peri-natal en el que los monas cynomolgus embarazadas fueron tratados con golimumab durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, y durante la lactancia a dosis de hasta 50 mg/kg dos veces por semana (860 veces y 310 veces mayores que las máximas concentraciones sanguíneas humanas estables para las madres y los recién nacidos, respectivamente). No hubo evidencias de daño a los animales maternos o neonatos. El golimumab estuvo presente en el suero neonatal desde el momento del nacimiento y hasta seis meses después del parto. La exposición a golimumab durante la gestación y durante el período postnatal no causó defectos de desarrollo en las crías.

Los anticuerpos a IgG cruzan la placenta durante el embarazo y se han detectado en el suero de los niños nacidos de los pacientes tratados con estos anticuerpos. Dado que el golimumab es un anticuerpo IgG, los bebés nacidos de mujeres tratadas durante el embarazo pueden tener un mayor riesgo de infección durante un máximo de 6 meses.

La administración de vacunas vivas a los bebés expuestos a golimumab en el útero no se recomienda durante 6 meses después de la última inyección a la madre durante el embarazo.

No se sabe si golimumab se excreta en la leche humana o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Debido a que muchos medicamentos e inmunoglobulinas se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas producidas por el golimumab en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

En un estudio de desarrollo pre-y post-natal en macacos de Java en el que golimumab por vía subcutánea durante el embarazo y la lactancia, se detectó golimumab en la leche materna en concentraciones que fueron aproximadamente 400 veces menores que las concentraciones en el suero materno

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Artritis reumatoide (AR) en combinación con metotrexato (MTX), el tratamiento de artritis reumatoide activa, de moderada a grave, en pacientes adultos cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluido el MTX, no ha sido adecuada.

Administración subcutánea:

• Adultos: Se debe administrar 50 mg de golimumab una vez al mes, el mismo día de cada mes. Se debe administrarse de forma conjunta con MTX.
• Pacientes de edad avanzada (> 65 años): no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.
• Pacientes con insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado el golimumab en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.
• Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia del golimumab en pacientes menores de 18 años.

Tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva (APs) en adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) no ha sido adecuada.

Administración subcutánea:

• Adultos: se debe administrar 50 mg de golimumab una vez al mes, el mismo día de cada mes.
• Pacientes de edad avanzada (> 65 años): no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.
• Pacientes con insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado el golimumab en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.
• Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia del golimumab en pacientes menores de 18 años.

Tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) activa, grave, en adultos que han respondido de forma inadecuada al tratamiento convencional.

Administración subcutánea:

• Adultos: Se debe administrar 50 mg de golimumab una vez al mes, el mismo día de cada mes.
• Pacientes de edad avanzada (> 65 años): no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.
• Pacientes con insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado el golimumab en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.
• Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia del golimumab en pacientes menores de 18 años.

Tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave (CU) en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas tratamientos:

Administración subcutánea:

• Adultos: en pacientes con peso corporal inferior a 80 kg el golimumab, se administra como una dosis inicial de 200 mg, seguido de 100 mg en la semana 2, y posteriormente 50 mg cada 4 semanas. En pacientes con peso corporal superior o igual a 80 kg el golimumab se administra como una dosis inicial de 200 mg seguido de 100 mg en la semana 2, y posteriormente 100 mg cada 4 semanas.
• Pacientes de edad avanzada (> 65 años): no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.
• Pacientes con insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado el golimumab en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.
• Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia del golimumab en pacientes menores de 18 años.

La respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las 12 a 14 semanas de tratamiento (después de 3-4 dosis). Se debe reconsiderar continuar con el tratamiento en pacientes en los que no se observe beneficio terapéutico tras ese periodo de tiempo.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El golimumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación.

Antes de iniciar el tratamiento con golimumab, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de infección tuberculosa activa o latente. Esta evaluación deberá incluir una detallada historia clínica con antecedentes personales de tuberculosis o posible contacto previo con la enfermedad y terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deberán realizar la prueba cutánea de la tuberculina o análisis de sangre y radiografía de tórax. Si se diagnostica una tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con golimumab. Se han producido casos de tuberculosis activa en pacientes tratados con golimumab i durante y después del tratamiento de una tuber-culosis latente. Los pacientes que reciben golimumab deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar cualquier signo y/o síntoma de tuberculosis activa, incluyendo aquellos pacientes con prueba negativa para tuberculosis latente, pacientes que están en tratamiento de tuberculosis latente, o pacientes que fueron tratados previamente de infección tuberculosa.

Se ha producido la reactivación de la hepatitis B en pacientes que recibieron un antagonista al TNFa, incluyendo el golimumab, y que son portadores crónicos de este virus. Algunos casos tuvieron un desenlace mortal. Los portadores del VHB que precisen tratamiento con golimumab deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar cualquier signo y/o síntoma de infección activa por VHB durante el tratamiento, y durante los meses siguientes a la finalización del tratamiento.

Se desconoce el posible papel del tratamiento con antagonistas del TNF en el desarrollo de neoplasias, si bien no se puede excluir el riesgo de desarrollo de linfomas, leucemia u otras neoplasias en pacientes tratados con estos fármacos. Se debe tener precaución al considerar el tratamiento con antagonistas del TNF en pacientes con antecedentes de neoplasia o cuando se valore si continuar con el tratamiento en pacientes que desarrollen neoplasias. En los estudios clínicos realizados con el golimumab se detectaron un mayor número de leucemias y linfomas en comparación con los controles.

En pacientes tratados con antagonistas del TNF se han notificado en raras ocasiones casos de linfoma hepatoesplénico de células T. Este tipo raro de linfoma de células T, tiene un curso de la enfermedad muy agresivo y habitualmente provoca la muerte. La mayoría de los casos han ocurrido en varones adolescentes y adultos jóvenes, mientras casi todos ellos recibían tratamiento concomitante con azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP) para la enfermedad inflamatoria intestinal. El riesgo potencial de la combinación de AZA o 6-MP con golimumab debe considerarse cuidadosamente.

En los pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución o colangitis esclerosante primaria, o que han presentado historia previa de displasia o carcinoma de colon deberán tomarse precauciones extremas, antes de recibir el tratamiento y a lo largo del curso de su enfermedad. Esta evaluación debería incluir colonoscopia y biopsia según recomendaciones locales. En pacientes con displasia de nuevo diagnóstico tratados con golimumab, se debe revisar cuidadosamente el riesgo y los beneficios para los pacientes y se debe considerar la necesidad del tratamiento.

Se ha notificado melanoma en pacientes tratados con antagonistas del TNF, incluido el golimumab. Se ha notificado carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con otros antagonistas del TNFa. Se recomiendan exámenes periódicos de la piel, especialmente en pacientes con factores de riesgo para cáncer de piel.

Con los antagonistas del TNF, se han comunicado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y de nueva aparición de ICC. Aunque el golimumab no se ha estudiado específicamente en pacientes con ICC, i debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (clase I/II según la clasificación NYHA). Los pacientes deberán ser cuidadosamente vigilados y el tratamiento con golimumab deberá ser suspendido en pacientes que desarrollen síntomas nuevos o en los que se observe un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca.

La deficiencia relativa de TNFa que provoca el tratamiento anti-TNF puede desencadenar un proceso auto-inmune. Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un síndrome tipo lupus después del tratamiento con golimumab y es positivo para anticuerpos anti-DNA de doble cadena, se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente.

El golimumab se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de este fármaco en mujeres embarazadas. Debido a su inhibición del TNF, la administración de golimumab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmunitaria normal en el recién nacido. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal . Sin embargo no se recomienda el uso de golimumab en mujeres embarazadas; solamente se debe administrar golimumab a una mujer embarazada si fuese estrictamente necesario.

Es más, la mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento con golimumab.

Los bebés nacidos de mujeres tratadas con golimumab durante el embarazo pueden tener un mayor riesgo de infección para un máximo de 6 meses. La administración de vacunas vivas a los bebés expuestos al golimumab el útero no se recomienda durante 6 meses después de la última inyección del fármaco a la madre.

Se desconoce si el golimumab es excretado en la leche materna o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Se ha observado que golimumab pasa a la leche materna en el mono, y como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben dar el pecho durante y al menos 6 meses después del tratamiento con golimumab.

INTERACCIONES

Para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), el golimumab debe utilizarse con metotrexato. La presencia o ausencia de metotrexato concomitante no parece influir en la eficacia o la seguridad del golimumab en el tratamiento de la artritis psoriásica o la espondilitis anquilisante.

Se ha observado un aumento del riesgo de infecciones graves se ha visto en los ensayos clínicos sobre la artritis reumatoide con otros bloqueantes del TNF utilizados en combinación con anakinra o abatacept, sin ningún beneficio añadido; por lo tanto, no se recomienda el uso del golimumab con abatacept o anakina. Igualmente se ha observado una mayor tasa de infecciones graves en pacientes con AR tratados con rituximab que recibieron tratamiento posterior con un bloqueante del TNF. No se recomienda el uso concomitante del golimumab con fármacos biológicos aprobados para el tratamiento de la AR, APs o EA,debido a la posibilidad de un mayor riesgo de infección.

Las vacunas vivas no se deben administrar simultáneamente con el golimumab.

El uso concomitante de AINEs, corticoides orales o sulfasalazina no influyó en el aclaramiento aparente del golimumab.

La formación de enzimas del citocromo CYP450 puede ser suprimida por el aumento de los niveles de citoquinas (por ejemplo, TNFa) durante la inflamación crónica. Por lo tanto, una molécula que antagoniza la actividad de citoquinas, tal como el golimumab debería normalizar, la formación de enzimas CYP450. Se recomienda que a la iniciación o la interrupción del tratamiento con golimumab en pacientes que están siendo tratados con sustratos del CYP450 con un estrecho margen terapéutico, se haga un seguimiento del efecto (por ejemplo, warfarina) o de la concentración del fármaco (por ejemplo, ciclosporina o teofilina) ajustando la dosis individual del medica-mento si fuese necesario.

REACCIONES ADVERSAS

La reacción adversa más frecuente notificada en el período controlado de los ensayos clínicos en AR, APs, EA y CU fue la infección del tracto respiratorio superior, produciéndose en el 12,6% de los pacientes tratados con golimumab, en comparación con el 10,7% de los pacientes control. Las reacciones adversas más graves que se han notificado con golimumab son infecciones graves (como sepsis, neumonía, TB, infecciones fúngicas invasivas e infecciones oportunistas), trastornos desmielinizantes, linfoma, la reactivación del VHB, ICC, procesos autoinmunes (síndrome de tipo lupus) y reacciones hematológicas

Las reacciones adversas clasificas por sistemas/aparatos y frecuencia fueron:

• Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: infección del tracto respiratorio superior (nasofaringitis, faringitis, laringitis y rinitis); frecuentes: infecciones bacterianas (como celulitis), infecciones víricas (tales como influenza y herpes), bronquitis, sinusitis, infecciones fúngicas superficiales; poco frecuentes: Shock séptico, sepsis, infección del tracto respiratorio inferior (como neumonía), infecciones oportunistas (tales como infecciones fúngicas invasivas [histoplasmosis, coccidioidomicosis y neumocistiasis], bacterianas, infección por micobacterias atípicas y protozoos), absceso, artritis bacteriana; raras: Reactivación de la hepatitis B, tuberculosis, pielonefritis, bursitis infecciosa.
• Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: poco frecuentes: neoplasias (tales como cáncer de piel, carcinoma de células escamosas, nevo melanocítico); raras: Linfoma, leucemia, melanoma; frecuencia no conocida: Carcinoma de células de Merkel, linfoma hepatoesplénico de células T.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: Anemia; poco frecuentes: leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia; frecuencia desconocida: anemia aplásica.
• Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacciones alérgicas (broncoespamos, hipersensibilidad, urticaria), autoanticuerpos positivos; raras: reacciones graves de hipersensibilidad sistémica (incluyendo reacción anafiláctica), vasculitis (sistémica), sarcoidosis.
• Trastornos endocrinos: poco frecuentes: trastorno de tiroides (tales como hipotiroidismo, hipertiroidismo y bocio)
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: glucosa elevada en sangre, lípidos elevados.
• Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: depresión, insomnio
  Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareos, cefalea; poco frecuentes: trastornos desmielinizantes (central y periférico), alteraciones del equilibrio, disgeusia, parestesias.
• Trastornos oculares: poco frecuentes: trastornos visuales (tales como visión borrosa y disminución de la agudeza visual), conjuntivitis, alergia ocular (tales como prurito e irritación)
• Trastornos cardíacos: poco frecuentes: insuficiencia cardiaca congestiva (nueva aparición o empeoramiento), arritmia, trastorno isquémico de las arterias coronarias.
• Trastornos vasculares: frecuentes: hipertensión; poco frecuentes: trombosis (tales como venosa profunda y aórtica), fenómeno de Raynaud, rubefacción.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: asma y síntomas relacionados (tales como sibilancias e hiperactividad bronquial), enfermedad pulmonar intersticial.
• Trastornos gastrointestinales: frecuentes: Dispepsia, dolor abdominal y gastrointestinal, náuseas; poco frecuentes: Estreñimiento, alteraciones gastrointestinales inflamatorios (tales como gastritis y colitis), enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis.
• Trastornos hepatobiliares: frecuentes: Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada; Poco frecuentes: Colelitiasis, trastornos hepáticos
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: Prurito, rash; poco frecuentes: Psoriasis (por nueva aparición o empeoramiento de psoriasis pre-existente, palmar/plantar y pustular), urticaria, vasculitis (cutánea), alopecia, dermatitis; raras: exfoliación de la piel.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: raras: síndrome tipo lupus
• Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: trastorno vesical, trastornos renales
• Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: Trastornos de la mama, trastornos menstruales
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: Pirexia, astenia, reacción en la zona de inyección ( tales como eritema, urticaria, induración, dolor, cardenales, prurito, irritación y parestesias en la zona de inyección); poco frecuentes: malestar torácico; raras: Alteración de la cicatrización
  

PRESENTACION

SIMPONI 50 mg solución inyectable en pluma precargada. Janssen Biologics B.V.

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