DESCRIPCION

El reslizumab es un anticuerpo monoclonal, antagonista de la interleuquina-5, dirigido contra el IgG4 kappa. Se utiliza en el tratamiento de asma severo de fenotipo eosinofílico en pacientes mayores de 18 años de edad.

Mecanismo de acción: el reslizumab es un antagonista de la interleuquina-5 (IgG4, kappa). La interleukina IL-5 es la principal citoquina responsable del crecimiento, la diferenciación, el reclutamiento, la activación y la supervivencia de los eosinófilos. El reslizumab se une a la IL-5 con una constante de disociación de 81 pM, ocasionando la inhibición de su bioactividad mediante el bloqueo de su unión a la cadena alfa del complejo receptor de IL-5 expresado en la superficie de los eosinófilos. La inflamación es un componente importante en la patogénesis del asma, inflamación en la que están implicadas múltiples tipos de células (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos) y mediadores (por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos, citocinas). Mediante la inhibición de la señalizaciójn de la IL-5 es reslizumab, reduce la producción y la supervivencia de los eosinófilos. Sin embargo, el mecanismo de acción reslizumab en el asma no se ha establecido definitivamente.

Farmacocinética: la farmacocinética del reslizumab ha sido estudiada en adultos sanos (n = 130), en pacientes con asma (n = 438), y en otras poblaciones de pacientes (n = 236). Las características de la farmacocinética del reslizumab fueron similares entre estas poblaciones, siendo la variabilidad interindividual de aproximadamente 20-30%. Las concentraciones séricas máximas se observaron usualmente al final de la infusión. Las concentraciones séricas de reslizumab disminuyen de una manera bifásica. Después de varias dosis, las concentraciones séricas de reslizumab mostraron un índice de acumularon aproximadamente entre 1.5 y 1.9 veces. La exposición sistémica a reslizumab parece estar afectada por la presencia de anticuer-pos anti-reslizumab emergentes del tratamiento.

El reslizumab tiene un volumen de distribución de aproximadamente 5 litros, lo que sugiere una distribución mínima a los tejidos extravasculares. Al gual que otros anticuerpos monoclonales, el reslizumab es degra-dado por la proteolisis enzimática en pequeños péptidos y aminoácidos.

El aclaramiento del reslizumab es de aproximadamente 7 ml/hora, con un semi-vida de aproximadamente 24 días.

No se han observado variaciones farmacocinéticas en función de la edad, raza y género.

No se ha estudiado la farmacocinética del reslizumab en la insuficiencia hepática. Sin embargo, los resultados de la población en general indicaron que no había diferencia significativa en la farmacocinética del reslizumab entre pacientes con pruebas de función hepática normal (bilirrubina total de menos de o igual a la ULN y aspartato aminotransferasa [AST] inferior o igual a la ULN) y pacientes con un ligero aumento en las pruebas de función hepática (bilirrubina total por encima de la ULN y de menos de o igual a 1,5 veces el LSN o AST mayor que ULN y bilirrubina total de menos de o igual a la ULN).

No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética del reslizumab pero la insuficiencia renal leve no parece afectar su farmacocinética.

Toxicidad: la toxicidad crónica del reslizumab ha sido estudiada en vaias especies animales administrando duramte 6 meses una dosis intravenosa cada 2 semanas (14 dosis en total) en ratones transgénicos Tg.rasH2 en dosis de hasta 516 mg/kg/dosis. No hubo evidencia de carcinogenicidad. La literatura publicada utilizando modelos animales sugieren que la IL-5 y los eosinófilos son parte de una reacción inflamatoria temprana en el sitio de la tumorigénesis y pueden promover el rechazo del tumor. Sin embargo, otros informes indican que la infiltración de eosinófilos en los tumores puede promover el crecimiento del tumor. Por lo tanto, el riesgo de malignidad en los seres humanos a partir de un anticuerpo frente a IL-5, tales como reslizumab es desconocida.

En un estudio de fertilidad, la administración de reslizumab a los ratones en dosis de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 6 veces la dosis humana no tuvo efectos sobre el apareamiento masculino o femenino o la fertilidad.

En 2 estudios separados sobre el desarrollo embriofetal en ratones y conejos gestantes se administraron dosis únicas de reslizumab durante el período de organogénesis de 2, 10, y 50 mg/kg (0,4, 1,5, y 6 veces la exposición humana en los ratones y 0,67, 3,3, y 17 veces la exposición humana en los conejos). El reslizumab no fue teratogénico en ratones o conejos y el desarrollo embrionario y fetal de ratones deficientes en interleucina-5 (IL-5) no fue afectado en comparación con los ratones de tipo salvaje. En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal, ratonas CD-1 embarazadas recibieron reslizumab durante la organogénesis en los días de gestación 6 y 18 y hasta el día postnatal 14 en dosis de 10 o 50 mg / kg (1,5 y 6 veces la exposición humana). El reslizumab no mostró ningún efecto en el desarrollo fetal, hasta aproximadamente 4 meses después del nacimiento.

El reslizumab atraviesa la placenta de ratones embarazadas. Las concentraciones séricas en las crías fueron aproximadamente un 6-8% de los de las madres (ratones hembra parental) en el día postnatal 14.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Asma severo con fenotipo eosinofílico:

Administración intravemosa

• Adultos: El régimen de dosificación recomendada es de 3 mg / kg una vez cada 4 semanas administrados por infusión intravenosa durante 20-50 minutos. Suspender la perfusión inmediatamente si el paciente experimenta una reacción sistémica grave, incluyendo anafilaxia

El reslizumab está indicado para el tratamiento complemento de mantenimiento de pacientes con asma grave mayores de 18 años y mayores con un fenotipo eosinofílica. No está indicado para el tratamiento de otras condiciones eosinofílicas.

El reslizumab no está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo o estado asmático. No se debe administrar como un bolo intravenoso o bolo.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El reslizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a reslizumab o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Se ha informado anafilaxia en el 0,3% de los pacientes con asma tratados con reslizumab en los estudios clínicos controlados con placebo Se observaron estos eventos durante o dentro de los 20 minutos después de la finalización de la infusión o durante la segunda dosis. Las manifestaciones incluyeron disnea, disminución de la saturación de oxígeno, respiración sibilante, vómitos, y afectación de la piel y las mucosas, incluyendo la urticaria. En todos los casos, se suspendió la medicación. Como la anafilaxia puede ser mortal el reslizumab se debe administrar en centros de salud por profesionales sanitarios preparados para manejar la anafilaxia. Los pacientes deben ser observados durante un período adecuado de tiempo después de la administració Si se producen reacciones sistémicas graves, incluyendo anafilaxia, cesar la administración de inmediato y proporcionar tratamiento médico adecuado.

Los pacientes deben consultar a un médico si se manetiene o empeora su asma no controlada después de iniciar el tratamiento con reslizumab.

En los estudios clínicos controlados con placebo, 6/1028 (0,6%) pacientes que recibieron 3 mg / kg desarrollaron al menos 1 neoplasia maligna en comparación con 2/730 (0,3%) pacientes en el grupo placebo. Los tumores malignos observados en pacientes tratados con reslizumab eran de naturaleza diversa y sin preferencia por cualquier tipo de tejido en particular. La mayoría de las neoplasias fueron diagnosticadas en menos de seis meses de exposición al reslizumab..

No se han realizado para evaluar la reducción de la dosis de corticosteroides de mantenimiento después de la administración de reslizumab.. No suspenda el uso de corticosteroides sistémicos o inhalados bruscamente al iniciar la terapia con reslizumab.. Las reducciones de la dosis de corticosteroides, en su caso, debe ser gradual y realizado bajo la supervisión de un médico. La reducción de la dosis de corticosteroides puede estar asociado con los síntomas de abstinencia sistémicos y / o desenmascarar condiciones previamente suprimidos por la terapia con corticosteroides sistémicos.

os eosinófilos pueden estar involucrados en la respuesta inmunológica a algunas infecciones por helmintos. Los pacientes con infecciones parasitarias conocidas fueron excluidos de la participación en los estudios clínicos. No se sabe si reslizumab influirá en la respuesta inmune contra infecciones parasitarias. Los pacientes con infecciones por helmintos preexistentes deben ser tratados antes de iniciar el reslizumab.. Si los pacientes se infectan mientras reciben tratamiento conreslizumaby no responden al tratamiento antihelmíntico, interrumpir el tratamiento hasta que se resuelva la infección.

Se desconoce el riesgo de la exposición al reslizumab durante el embarazo. Los anticuerpos monoclonales, tales como reslizumab, son transportados a través de la placenta a medida que el embarazo progresa. Por lo tanto, los posibles efectos sobre el feto son probablemente mayores durante el segundo y tercer trimestre de embarazo.

En los estudios de reproducción en animales, no hubo evidencia de efectos adversos embriofetales con la administración intravenosa de reslizumab durante la organogénesis a ratas preñadas y a conejos a dosis que producían exposiciones de hasta aproximadamente 6 veces la exposición a la dosis máxima recomendada en humanos en ratones y aproximadamente 17 veces la exposición a la dosis máxima recomendada en conejos. El riesgo embrionario y fetal en mujeres con asma mal o moderadamente controlado, demuestran que existe un mayor riesgo de preeclampsia en la madre y de prematuridad y de bajo peso al nacer. El control del asma debe vigilarse estrechamente en las mujeres embarazadas y ajustarse según sea necesario para mantener el tratamiento óptimo.

INTERACCIONES

Los datos in vitro indican que la IL-5 y el reslizumab es probable que afecten CYP1A2, 2B6, o la actividad de la enzima 3A4. No se han realizado estudios de interacción de fármacos clínicos formales con reslizumab. El análisis poblacional de la farmacocinética del reslizumab indican que el uso concomitante de los antagonistas de leucotrienos o corticosteroides no afecta a la PK de reslizumab.

REACCIONES ADVERSAS

Dado que los ensayos clínicos se realizan en muy diversas condiciones, adverso las tasas de reacciones observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

En general, 2195 sujetos recibieron al menos 1 dosis de reslizumab. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a reslizumab en 1611 pacientes con asma, incluyendo 1.120 expuestos durante un máximo de 16 semanas, 1.006 expuestos durante 6 meses, 759 expuestos durante 1 año, y 249 expuestos durante más de 2 años.

De los 1611 pacientes, 1.596 recibieron dosis de 3 mg/ kg de de los cuales 1.028 estaban en los estudios controlados con placebo. En los estudios controlados con placebo para el asma, la población estudiada fue de 12 a 76 años de edad, 62% mujeres y 73% blanco. Aunque los sujetos de entre 12 y 17 años fueron incluidos en estos ensayos, el reslizumab no está aprobado para su uso en este grupo de edad

Las reacciones adversas graves que se han producido en los estudios controlados con placebo en más de caso y en un mayor porcentaje de sujetos tratados con reslizumab. (n = 1,131) que el placebo (n = 730) incluyen anafilaxia (3 sujetos vs 0, respectivamente). Se obersó malignidad también con más frecuencia en los pacientes tratados con reslizumab que con placebo (0,6% y 0,3%, respectivamente)

Las reacciones adversas que se produjeron con una incidencia mayor que o igual al 2% y más frecuentemente que en el grupo placebo incluyeron las siguientes: dolor orofaríngeo (2,6% vs. 2,2%), elevaciones de la CPK despues de la inyección (14% vs 9%), y mialgia (1% vs 0.5%). En el día de la infusión, se notificaron reacciones adversas musculoesqueléticas en 2,2% y 1,5% de los pacientes tratados con 3 mg/kg de reslizumab y placebo, respectivamente. Estas reacciones incluyen (pero no se limitan a) musculoesquelético dolor en el pecho, dolor de cuello, espasmos musculares, dolor en las extremidades, fatiga muscular, y dolor musculoesquelético.

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. En estudios controlados con placebo, los anticuerpos anti-reslizumab emergentes del tratamiento se desarrollaron en el 5,4% de los pacientes. A largo plazo, se detectaron anticuerpos anti-reslizumab derivadas del tratamiento en el 4,8% de los pacientes tratados con reslizumab (3 mg/kg) durante mas de 36 meses. No se evaluaron los anticuerpos neutralizantes y anticuerpos IgE específicos del producto. No hubo ningún impacto detectable de los anticuerpos sobre la farmacocinética, farmacodinámica clínicos, la eficacia clínica y la seguridad del reslizumab. L

Hay que tener en cuenta que la incidencia observada de la respuesta de anticuerpos depende de varios factores, incluyendo la sensibilidad del ensayo y la especificidad, metodología de ensayo, manipulación de la muestra, el tiempo de recogida de muestras, medicación concomitante, y la enfermedad subyacente altamente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a reslizumab con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

Se han administrado por vía intravenosa en los ensayos clínicos dosis únicas de hasta 732 mg sin evidencia de toxicidad. No existe un tratamiento específico para una sobredosis con reslizumab. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente con un tratamiento adecuado según sea necesario.

PRESENTACION

CINQAIR: iny 100 mg/10 mL (10 mg/mL)

REFERENCIAS