DESCRIPCION

El evolocumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO). Es un inhibidor de la convertasa de proteínas subtilisina/kexina 9 (PCSK9) una proteína sérica que se produce a nivel hepático y se une a los receptores para LDL, facilitando su degradación. Se utiliza en el tratamiento de la h ipercolesterolemia familiar homocigótica

Mecanismo de acción: el evolocumab se une selectivamente a la PCSK9 y evita que el PCSK9 circulante se una al receptor de lipoproteínas de baja densidad (rLDL) en la superficie de las células hepáticas, impidiendo así la degradación del rLDL mediado por PCSK9. El aumento de los niveles de rLDL en el hígado provoca la reducción del colesterol LDL (C-LDL) en suero. Después de la sola administración subcutánea de 140 mg o 420 mg de evolocumab, la supresión máxima de la PCSK9 de circulación ocurrió al 4 horas. Las concentraciones de PCSK9 volvieron a la línea debase cuando las concentraciones de evolocumab disminuyeron por debajo del límite de cuantificación.

Farmacociné.etica: después de la administración de una dosis subcutánea única de 140 mg o 420 mg de evolocumab adultos sanos, las concentraciones séricas máximas se obtuvieron pasados 3 a 4 días. La administración de una única dosis subcutánea de 140 mg provocó una Cmáx de 13.0 µg/ml y una AUCúltima de 96.5 día*µg/ml. La administración de una dosis subcutánea única de 420 mg provocó una Cmáx de 46.0 µg/ml y una AUCúltima de 842 día*µg/ml. Tres dosis subcutáneas de 140 mg fueron bioequivalentes a una dosis subcutánea única de 420 mg.

A partir de modelos farmacocinéticos, se determinó que la biodisponibilidad absoluta tras la administración subcutánea era del 72%. Se calculó que, tras una dosis intravenosa única de 420 mg de evolocumab el volumen de distribución medio en estado estable era de 3.3 lo que sugiere que evolocumab tiene una distribución tisular limitada.

El evolocumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como las inmunoglobulinas naturales y es improbable que se elimine a través de mecanismos metabólicos hepáticos. Se prevée que su metabolismo y eliminación sigan las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas, que se degradan en pequeños péptidos y aminoácidos simples.

El evolocumab tiene una semivida efectiva de entre 11 y 17 días. En pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta que recibían dosis altas de estatina, la exposición sistémica a evolocumab fue ligeramente inferior que en sujetos que recibían dosis de estatina entre bajas y moderadas. El aumento de aproximadamente el 20% en el aclaramiento se debe en parte a que las estatinas aumentaron la concentración de PCSK9, lo que no afectó negativamente al efecto farmacodinámico de evolocumab en los lípidos. Los análisis farmacocinéticos de la población determinaron que no existían diferencias apreciables en las concentraciones séricas de evolocumab en los pacientes con hipercolesterolemia.

Toxicidad: el evolocumab no fue carcinogénico en hámsteres con exposiciones muy superiores a las de los pacientes tratados con evolocumab a dosis de 420 mg una vez al mes.

No se ha evaluado el potencial mutagénico de evolocumab.

En hámsteres y macacos con exposiciones muy superiores a las de los pacientes tratados con evolocumab a dosis de 420 mg una vez al mes, no se observaron efectos sobre la fertilidad de los machos ni de las hembras. En macacos con exposiciones muy superiores a las de los pacientes que tratados con evolocumab en dosis de 420 mg una vez al mes, no se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal ni posnatal (hasta los 6 meses de edad).

A excepción de una Respuesta Dependiente de Anticuerpos de las células T en macacos inmunizados con hemocianina de lapa (KLH, por sus siglas en inglés) después de 3 meses de tratamiento con evolocumab, no se observaron efectos adversos en hámsteres (hasta los 3 meses) ni en macacos (hasta los 6 meses) con exposiciones muy superiores a las de los pacientes tratados con evolocumab en dosis de 420 mg una vez al mes. En estos estudios, fue observado el efecto farmacológico pretendido sobre la disminución del C-LDL y colesterol total en suero y este fue reversible tras la interrupción del tratamiento.

No se observaron efectos adversos en combinación con rosuvastatina durante 3 meses en macacos con exposiciones muy superiores a las de los pacientes tratadoscon 420 mg de evolocumab una vez al mes. Las reducciones del C-LDL y colesterol total en suero eran más pronunciadas que las observadas anteriormente con evolocumab solo, y reversibles tras la interrupción del tratamiento.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta:

Administración subcutánea:

• Adultos: La dosis recomendada de Repatha es de 140 mg cada dos semanas o 420 mg una vez al mes; ambas dosis son clínicamente equivalentes.

- en combinación con una estatina o con una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar los niveles objetivo de C-LDL con la dosis máxima tolerada de estatina,

- solo o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes intolerantes a las estatinas o en los que las estatinas están contraindicadas.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica:

Administración subcutánea

• Adultos y adolescentes a partir de 12 años: la dosis inicial recomendada es de 420 mg una vez al mes. Después de 12 semanas de tratamiento, la frecuencia de la administración se puede ajustar al alza a 420 mg cada dos semanas si no se obtiene una respuesta clínicamente significativa. Los pacientes que reciban aféresis pueden iniciar el tratamiento con 420 mg cada dos semanas para que coincida con su calendario de aféresis.

El evolocumab está diseñado para que el paciente se lo autoadministre después de recibir una formación adecuada. La administración de evolozumab también puede realizarla una persona que haya sido formada para administrar el medicamento.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El evolocumb está contraindicado en casos de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación.

Son escasos los datos relativos al uso del evolocumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Sin embargo, no se recomienda utilizar el evolocumab durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con este fármaco.

Se desconoce si evolocumab se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños alimentados mediante lactancia materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia materna o interrumpir o no iniciar el tratamiento con evolocumab considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

No se dispone de datos relativos al efecto de evolocumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto sobre las variables de fertilidad con exposiciones muy superiores a los de los pacientes que reciben dosis de evolozumab de 420 mg una vez al mes.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con evolocumab. La interacción farmacocinética entre las estatinas y el evolocumab se evaluó en los ensayos clínicos de este último. Se observó un aumento de aproximadamente el 20% en el aclaramiento del evolocumab en pacientes con la administración concomitante de estatinas. Este aumento del aclaramiento en cierta medida se debe al aumento por parte de las estatinas de la concentración de Proproteína Convertasa Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9), que no afectó negativamente al efecto farmacodinámico del evolocumab sobre los lípidos. No es necesario ajustar la dosis de estatinas cuando se utilizan en combinación con evolocumab.

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas entre evolocumab y fármacos hipolipemiantes distintos de las estatinas y la ezetimiba.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de las reacciones adversas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en práctica.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, con las dosis recomendadas, fueron nasofaringitis (4,8%), infección del tracto respiratorio superior (3,2%), dolor de espalda (3,1%), artralgia (2,2%), gripe (2,3%) y náuseas (2,1%).

Las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos pivotales controlados en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta e hipercolesterolemia familiar homocigótica clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia, como muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100), raras (= 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000) fueron:

• Infecciones e infestaciones: gripe, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior : frecuentes
• Trastornos del sistema inmunológico: erupción cutánea: frecuentes; urticaria: poco frecuentes
• Trastornos gastrointestinales: náuseas: frecuentes
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dolor de espalda, artralgia: frecuentes
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: reacciones en el lugar de la inyección: frecuentes

No se observaron efectos adversos en estudios en animales con exposiciones hasta 300 veces superiores a las de los pacientes tratados con dosis de evolocumab de 420 mg una vez al mes. No existe tratamiento específico para la sobredosis de evolocumab. En caso de sobredosis, se debe administrar al paciente tratamiento sintomático y establecer las medidas de apoyo necesarias.

PRESENTACION

REPATHA, 140 mg de evolocumab en solución inyectable en jeringa precargada. 420 mg en solución inyectable en cartucho.

REFERENCIAS

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