|
|
 |
DESCRIPCION El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 (Programmed cell death protein 1, también conocida como CD-279 o cluster de diferenciación 279) y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. La PD-1 pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas y su bloqueo activa el sistema inmune que puede entonces atacar algunos tipos de tumores. El pembrolizumab es una inmunoglobulina IgG4 kappa con un peso molecular aproximado de 149 kDa. Mecanismo de acción: La unión de los ligandos PD-L1 y PD-L2 al receptor PD-1 que se encuentra en las células T, inhibe la proliferación de células T y la producción de citoquinas. En algunos tumores se produce una desregulación de estos ligandos y la señalización a través de esta vía puede contribuir a la inhibición de la vigilancia inmune activa de las células T a los tumores. El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. La liberación de inhibición mediada por PD-1 induce la respuesta inmune, incluyendo la respuesta inmune anti-tumor. En los modelos tumorales singénicos de ratón el bloqueo de la actividad de PD-1 produjo una disminución del crecimiento del tumor. Farmacocinética: La farmacocinética del pembrolizumab ha sido estudiada en 1645 pacientes que recibieron dosis de 1 a 10 mg/kg cada 2 semanas o 2 a 10 mg/kg cada 3 semanas. La media del aclaramiento plasmático, del volumen de distribución en equilibrio, y la semi-vida terminal fue de 209 ml/día 7,75 L y y 28 días (41%), respectivamente. Las concentraciones de pembrolizumab en el estado estacionario fueron alcanzadas a las 18 semanas de dosis repetidas con el régimen cada 3 semanas y la acumulación sistémica fue de aproximadamente 2 veces. La concentración máxima (Cmax), la concentración mínima (Cmin), y área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo en estado estacionario (AUCss) de pembrolizumab aumentaron proporcionalmente a la dosis en el rango de dosis de 2-10 mg/kg cada 3 semanas. Los siguientes factores tienen un efecto clínicamente importante sobre el aclaramiento del pembrolizumab: edad (rango 15 a 94 años), género, insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve, y carga tumoral. El efecto de la raza no pudo ser evaluada debido a la escasez de datos disponibles en pacientes no blancos. Toxicidad: en modelos animales, la inhibición de la señalización de PD-1 resultó en un aumento de la gravedad de algunas infecciones y ujn incremento de las respuestas inflamatorias. En ratones knockout infectados por M. tuberculosis la esexposición al pembrolizumab disminuyó notablemente la supervivencia en comparación con los controles de tipo salvaje, correlacionada con un aumento de la proliferación bacteriana y de las respuestas inflamatorias en estos animales. Estos ratones PD-1 knockout también han demostrado una disminución de la supervivencia después de la infección con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV).La administración de pembrolizumab en los chimpancés con infección crónica por hepatitis B dio lugar un aumento significativo de los niveles de ALT en suero, AST y GGT, en dos de los cuatro animales, aumento que e persistió durante al menos 1 mes después de la interrupción de pembrolizumab. No se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab para evaluar su efecto sobre la reproducción y el desarrollo del feto. La función central de la vía de PD-1 / PD-L1 es preservar el embarazo mediante el mantenimiento de la tolerancia inmune materna al feto. El bloqueo de la señalización de PD-L1 se ha demostrado en modelos murinos de embarazo para interrumpir la tolerancia para el feto y para dar lugar a un aumento en la pérdida fetal.
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
INDICACIONES Y POSOLOGIA
El pembrolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma resecable o metastásico. Administración intravenosa:
 Cáncer de pulmón de células no pequeñas: El pembrolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes con metástasis de cáncer no microcítico de pulmón de células (CPNM) cuyos tumores expresan PD-L1. Los pacientes con aberraciones genómicas tumorales EGFR o ALK tumorales deben mostrar progresión de la enfermedad después de una tratamiento aprobado por la FDA para estas aberraciones antes de recibir el pembrolizumab. Administración intravenosa
Retener el prmbrolizumab si se producen algunas de las siguientes condiciones:
Reanudar el pembrolizumab en pacientes cuyas reacciones adversas se recuperan al grado 0-1. Descontinuar permanentemente la medicación con pembrolizumab en cualquiera de las siguientes condiciones:
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Se han producido neumonitis inmunes incluyendo casos mortales, en pacientes que recibieron pembroli-zumab. Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Evaluar a los pacientes con sospecha de neumonitis con imágenes radiográficas y administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción) en casos de neumonitis de grado 2 o mayor Retener la medicación en casos de neumonitis moderada (grado 2) y suspender de forma permanente en casos de neumonitis severa (grado 3), que amenace la vida (grado 4), o neumonitis moderada recurrente (Grado 2). En los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab el 2.0% experimentó neumonitis de grados 1 a 3. La medicación tuvo que ser interrumpida en el 0.6% de los pacientes. La administración crónica de corticoides resolvió esta patología en el 66% de los casos. En los pacientes con cáncer de pulmón la neumonitis ocurrió en el 3,5% de los casos (neumonitis de grado 2 a 5. La neumonitis fue más frecuente en pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC y pacientes con una historia previa de radiación torácica. El tratamiento tuvo que ser interrumpido en el 2.2% de los pacientes. La neumonitis se resolvió completamente después de la última dosis en la mayor parte de los pacientes si bien un paciente con neumonitis continua murió a los 30 días. En muchos de los pacientes tratados con pembrolizumab se produjo una diarrea de tipo inmune. Si esta alcanza el grado 2 o superior administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguida de una reducción). Retener el pembrolizumab en casos de colitis moderada (Grado 2) o grave (grado 3), y suspenderlo de forma permanente en colitis de grado 4. En los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab se produjo colitis en el 2% siendo de grado 2 en el 0.5%, de grado 3 en el 1.1% y de grado 4 en el 0.1%. El tratamiento tuvo que ser interrumpido debido a la colitis en el 0.9% de los pacientes. En la mayoría de los casos, la administración de corticoides resolvió la colitis (87%). En los pacientes con cancer de pulmón, la colitis fue observada en el 0.7% . Solo el 0.2% tuvo que suspender el tratamiento, mientras que en los demás casos la colitis se resolvió mediante la administración de corticoides.El tratamiento con pembrolizumab puede inducir una hepatitis inmune. Controlar a los pacientes para los cambios en la función hepática. Administrar corticosteroides ( prednisona o equivalente dosis inicial de 0,5 a 1 mg/kg/día [para hepatitis de grado 2] y de 1 a 2 mg/kg/día [para hepatitis de grado 3 o mayor] seguida de una reducción) y, en base a la severidad de la elevación de las enzimas hepáticas, detener o discontinuar el pembrolizumab. En los pacientes con melanoma, la hepatitis inmune se desarrolló en el 1% de los casos. Solo se tuvo que suspender el tratamiento en el 0.4%. Los demás casos se resolvieron mediante la administración de corticoides sistémicos. El pembrolizumab puede ocasionar endocrinopatías inmunomediadas (hipofisitis). Se ocasionó hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal) en el 0.8% de los pacientes con melanoma y el en 0.2% de los pacientes con cancer de pulmón. Los trastornos de la tiroides pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Controlar a los pacientes para los cambios en la función de la tiroides (al inicio del tratamiento, y periódicamente durante el mismo. Administrar hormonas de reemplazo para el hipotiroidismo y gestionar el hipertiroidismo con tionamidas y beta-bloqueantes según proceda. Detener o descontinuar el pembrolizumab en casos de hipertiroidismo de grado 3 o que pueda ser un peligro la vida (grado 4). El hipertiroidismo se produjo en el 3.3% de los pacientes con melanoma y en el 1.8% de los pacientes con cáncer de pulmón. El hipotiroidismo se manifestó en el 8% de los pacientes con melanoma y en el 6.9% de los pacientes con cáncer de pulmón. En ningún caso fue necesario la suspensión del tratamiento con pembrolizumab. La diabetes mellitus, incluyendo cetoacidosis diabética se produjo en el 0.1% de los pacientes. Se debe administrar insulina en la diabetes tipo 1 y fármacos hipoglucemiantes en pacientes con hiperglucemia severa. Otra reacción adversa que se puede ocasionar en los pacientes tratados con pembrolizumab es la nefritis inmune. En los pacientes con melanoma, la nefritis inmune tuvo lugar en el 0.4% de los 1567 pacientes tratados, aunque solo obligó a la retirada del fármaco en el 0.1%. La administración de corticoides sistémicos resolvió la nefritis en la mayor parte de los casos. Los pacientes se deben controlar para comprobar posibles cambios en la función renal. También se han producido en menos del 1% de los pacientes otras recciones de tipo inmune incluyendo artritis, dermatitis exfoliativa, penfigoide ampolloso, uveitis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, vasculitis, pancreatisis, anemia hemolìtica y crisis parciales procedentes de un paciente con focos inflamatorios en el parénquima del cerebro. Para las sospechas de reacciones adversas mediadas inmunológicamente, garantizar una adecuada evaluación para confirmar su etiología o excluir otras causas. Según la gravedad de la reacción adversa, retener el pembrolizumab y administrar corticosteroides. Tras la mejora en un grado 1 o menos, iniciar la disminución de corticosteroides y continuar la disminución durante al menos 1 mes. En aquellos pacientes cuyas reacciones de tipo inmune no puede ser controlado con el uso de corticosteroides, se puede considerar la administración de inmunosupresores sistémicos. Han sido reportadas reacciones graves y potencialmente mortales relacionadas con la infusión en 3 (0,1%) de 2117 pacientes que recibieron pembrolizumab en los ensayos clínicos. Los pacientes deben vigilar los signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión incluyendo rigores, escalofríos, respiración sibilante, prurito, enrojecimiento, erupción, hipotensión, hipoxemia, y fiebre. En caso de una reacción relacionada con la infusiój severa (grado 3 o 4) se debe interrumpir la infusión y discontinuar permanentemente el fármaco.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
El pembrolizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En modelos animales, la vía de señalización PD-/ PD-L1 es importante en el mantenimiento del embarazo través de la inducción de la tolerancia inmune materna al tejido fetal. Las IgG4 humanas pueden cruzar la placenta; Por lo tanto, el pembrolizumab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. No existen datos humanos disponibles para informar al riesgo de toxicidad embriofetal. Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Se desconoce si el pembrolizumab se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios para evaluar el impacto del pembrolizumab en la producción de leche o de su presencia en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe recomendar a las mujeres que interumpan la lactancia durante el tratamiento con pembrolizumab y durante 4 meses después de la última dosis.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| INTERACCIONES No se han llevado a cabo estudiso específicos para determinar interacciones del pembrolizumab con otros fármacos.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
REACCIONES ADVERSAS Como se ha señalado en el apartado "Advertencias" las reacciones adversas inducidas por el pembrolizumab se han caracterizado a partir de los datos obtenidos de 411 pacientes con melanoma metastásico y 550 pacientes con cancer de pulmón metastásico que recibieron el fármaco en dosis de 2 mg/kg cada tres semanas (n = 61) o 10 mg/kg cada dos o e semanas (n = 489) La duración media de la exposición al pembrolizumab osciló según los ensayos clínicos entre 2.8 y 6.2 para los pacientes con cáncer de pulmón y melanoma metastásico, respectivamente. Sin embargo, algunos pacientes fueron tratados más de 24.6 meses Entre los 411 pacientes con melanoma metastásico inscritos en el Ensayo 1, la media de duración de la exposición al pembrolizumab fue de 6,2 meses (entre 1 día y 24,6 meses) con una media de 10 dosis (rango 1 a 51). Las características de la población de este estudio fueron: edad media de 61 años (rango 18 a 94), con un 39% mayor de 65 años, 60% hombres, 97% blancos, 73% con enfermedad M1c, 8% con metástasis cerebrales, 35% con elevada LDH, 54% con exposición previa a ipilimumab, y 47% con dos o más terapias sistémicas previa para la enfermedad avanzada o metastásica. El pembrolizumab se suspendió por reacciones adversas en el 9% de los 411 pacientes. Las reacciones adversas reportadas, que dieron lugar a la interrupción de la medicación fueron: neumonía, insuficiencia renal, y dolor. Se produjeron reacciones adversas graves en el 36% de los pacientes siendo las más frecuentes, reportados en 2% o más de los pacientes, insuficiencia renal, la disnea, neumonía y celulitis. La Tabla 1 presenta las reacciones adversas identificadas en los análisis de 89 pacientes con melanoma metastásico no resecable que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab cada tres semanas. Los pacientes habían documentado una progresión de la enfermedad después del tratamiento con ipilimumab y, en caso de mutación positiva BRAF V600, con un inhibidor de BRAF. En este grupo se excluyeron los pacientes con toxicidad grave de tipo inmune relacionada con ipilimumab, que se define como cualquier toxicidad de grado 4 que requiere tratamiento con corticosteroides o de grado 3 toxicidad que requiere un tratamiento con > 10 mg/día de prednisona o equivalente durante más de 12 semanas. También fueron excluídos pacientes presentando una condición médica que requiere corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores, historia de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial; o cualquier infección activa, incluyendo el VIH o la hepatitis B o C. En estos 89 pacientes, la edad media era de 59 años (rango 18 a 88), siendo el 33% mayores de 65 años o más, el 53% de sexo masculino, 98% blancos, el 44% con una elevación de la LDH, el 84% con la enfermedad en fase M1c, 8% tenían metástasis en el cerebro, y el 70% habçía recibido dos o más terapias anteriores para la enfermedad avanzada o metastásica. La duración media de la exposición a pembrolizumab fue de 6,2 meses (rango de 1 día a 15,3 meses) con una media de nueve dosis (rango de 1 a 23). El 51% de estos pacientes fueron expuestos al pembrolizumab durante más de 6 meses y el 21% durante más de 1 año. El pembrolizumab se suspendió por reacciones adversas en el 6% de los 89 pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes) fueron fatiga, tos, náuseas, prurito, erupción cutánea, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea.
El tratamiento con pembrolizumab tambien puede ocasionar, como indica la tabla siguiente, anomalías de algunos parámetros bioquímicos y hematológicos. Estas ocurren en > 20% de los pacientes
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial de inmunogenicidad. Debido a que los niveles valle de pembrolizumab interfieren con los resultados del ensayo de electro-quimioluminiscencia (ECL), un subconjunto de análisis se realizó en los pacientes con una concentración de pembrolizumab debajo del nivel de tolerancia de los reactivos de ensayo de anticuerpos anti-pembrolizumab. En este análisis, ninguno de los 225 pacientes que fueron tratados con 2 mg / kg cada 3 semanas dieron positivo para anticuerpos anti-pembrolizumab emergentes del tratamiento. La detección de la formación de anticuerpos dependeen gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo . Además, la incidencia de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) observada en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología de ensayo, la manipulación de la muestra, el tiempo de recogida de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos frente a pembrolizumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
No se dispone de información sobre las sobredosis del pembrotizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
PRESENTACION KEUTRUDA, 50 mg de polvo liofilizado; 100 mg/4 mL (25 mg/mL) en solución
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
REFERENCIAS
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Monografía
revisada el 01 de Marzo de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
