DESCRIPCION

El alirocumab es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1, inhibidor de la proteína PCSK9, una proteína que regula la duración de la vida del receptor del hígado que aclara el colesterol. Se utiliza en el trata-miento de la hipercolesterolemia familiar heterocigótica como adyuvante de las estatinas.

Mecanismo de acción: el alirocumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la proproteína convertasa subtilisina Kexin tipo 9 (PCSK9). La PCSK9 se une a los receptores de las lipoproteínas de baja densidad en la superficie de los hepatocitos para promover su degradación en el hígado. Los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDLR) son los receptores primarios que aclaran las LDLs, por lo que la disminución de los niveles de LDLRs inducida por la PCSK9 resulta en mayores niveles en sangre de las LDLs. Mediante la inhibición de la unión de PCSK9 a los LDLR, alirocumab aumenta el número de LDLRs disponibles para eliminar las LDL, lo que reduce los niveles de estas lipoproteínas de baja densidad.

Los receptores de las lipoproteínas de baja densidad también se unen a las lipoproteínas VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) residuales ricas en triglicéridos y a las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Por consiguiente, el tratamiento con alirocumab puede reducir los niveles de estas lipoproteínas residuales. El alirocumab también reduce los niveles de lipoproteína (a) [Lp(a)], una forma de LDL que está unida a la apolipoproteína (a). No obstante, el R-LDL ha evidenciado tener una baja afinidad por la Lp(a); por ello, el mecanismo exacto de alirocumab para reducir los niveles de Lp(a) no se comprende totalmente.

Farmacocinética: después de la administración subcutánea de 75 mg a 150 mg de alirocumab, el tiempo hasta la concentración sérica máxima (Tmax) fue de 3 a 7 días. Las farmacocinéticas del alirocumab después de una sola administración subcutánea de 75 mg en el abdomen, parte superior del brazo o el muslo fueron similares. La biodisponibilidad absoluta de alirocumab después de la administración subcutánea se estima en aproximadamente el 85%. Se observó un aumento algo mayor de las concentraciones plasmáticas que las proporcionales a la dosis, con un aumento de 2,1 a 2,7 veces. El estado de equilibrio se alcanzó después de 2 a 3 dosis con una relación de acumulación de aproximadamente 2 veces.

Después de la administración IV, el volumen de distribución fue de aproximadamente 0,04 a 0,05 L/kg lo que indica que alirocumab se distribuye principalmente en el sistema circulatorio.

No se han realizado estudios específicos sobre el metabolismo del alirocumab ya que este fármaco es una proteína, que como todas, se debe degradar a pequeños péptidos y aminoácidos individuales. En los estudios clínicos en los que alirocumab se administró en combinación con atorvastatina o rosuvastatina, no se observaron cambios relevantes en las concentraciones de estatinas en presencia de la administración repetida de alirocumab, lo que indica que las enzimas del citocromo P450 (principalmente CYP3A4 y CYP2C9) y las proteínas transportadoras, tales como P-gp y OATP no fueron afectados por alirocumab.

A bajas concentraciones, la eliminación se lleva a cabo predominantemente a través de unión a la enzima diana (PCSK9), mientras que a concentraciones más altas la eliminación de alirocumab se produce en gran parte a través de una vía proteolítica insaturable. La mediana de la semivida aparente de alirocumab en estado de equilibrio es de 17 a 20 días cuando el alirocumab se administra en monoterapia a dosis subcutáneas de 75 mg cada dos semanas o de 150 mg cada dos semanas. Cuando se coadministra con una estatina, la mediana de la semivida aparente de alirocumab es de 12 días.

La edad, el peso corporal, el sexo, la raza y el aclaramiento de creatinina no influyen significativamente en la farmacocinética del alirocumab farmacocinética.

Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogenicidad con el alirocumab. Tampoco se ha evaluado el potencial mutagénico de alirocumab. Sin embargo, no se espera que los anticuerpos monoclonales puedan alterar el ADN o los cromosomas.

No se observaron efectos adversos en los marcadores indirectos de la fertilidad (por ejemplo, la ciclo estral, volumen testicular, volumen de la eyaculacion, motilidad del esperma, o el recuento total de esperma-tozoides por eyaculación) en un estudio de toxicidad crónica de 6 meses con monos sexualmente maduros a los que se administró subcutáneamente a 5, 15, y 75 mg/kg/semana con una exposición sistémica equivalente a 103 veces los 150 mg dosis clínica por vía subcutánea cada dos semanas. Tampoco observaron efectos anatómicos adversos o hallazgos histopatológicos relacionados con el alirocumab en los tejidos reproductivos en los estudios de 6 meses en ratas o monos sometidos a exposiciones sistémicas de hasta 11 veces y 103 veces la dosis clinica.

Durante un estudio de toxicidad de 13 semanas con 75 mg/kg de alirocumab una vez por semana en combinación con 40 mg/kg de atorvastatina una vez al día en monos adultos, no se observaron efectos en la respuesta humoral inmune a la hemocianina de la lapa californiana (KLH) después de una a dos meses con exposiciones 100 veces mayor que la exposición humana.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento hipolipemiante como adyuvante de la dieta y estatinas a las máximas toleradas en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o enfermedad cardiovascular aterosclerótica que requieren reducción adicional de las LDLs.

Administración subcutánea

• Adultos: La dosis inicial recomendada de 75 mg de alirocumab es administrada por vía subcutánea una vez cada 2 semanas, ya que la mayoría de los pacientes logran una reducción suficiente de LDL-C con esta dosis. Si la respuesta LDL-C es insuficiente, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima de 150 mg administrada cada 2 semanas.

Medir los niveles de LDL-C a las 4 a 8 semanas de iniciar el tratamiento con alirocumab para evaluar la respuesta y ajustar la dosis, si fuera necesario.

Si se olvida una dosis, instruir al paciente para administrar la inyección dentro de los 7 días a partir de la dosis pasada y luego volver al cronograma original del paciente. Si la dosis omitida no se administra en los 7 días siguientes, indique al paciente que esperer hasta la siguiente dosis en el calendario original.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El alirocumab está contraindicado en pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave al producto (por ejemplo, prurito, erupción cutánea, urticaria). Estas reacciones han incluido vasculitis y reacciones de hipersensibilidad que requieren hospitalización, incluyendo algunos eventos graves. En este caso, se debe suspender el tratamiento y monitorizar al paciente hasta que los signos y síntomas se resuelven.

En los monos cinomolgos infantiles de 4 a 6 meses de edad, se observó la supresión de la respuesta inmune humoral antigénica a la hemocianina de lapa californiana (KLH) cuando alirocumab se dosificó durante la organogénesis hasta el parto con dosis de 15 mg/kg/semana y 75 mg/kg/semana por vía subcutánea, lo que corresponde a 13 y 81 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada en humanos de 150 mg cada dos semanas. La dosis más baja ensayada en el mono resultó en la supresión inmune humoral. Por lo tanto, se desconoce si este efecto se observa, la exposición clínica.

No hay datos disponibles sobre el uso del alirocumab en mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos sobre el desarrollo embrionario y fetal cuando a las ratas se les administró por vía subcutánea alirocumab durante la organogénesis, con exposiciones a dosis de hasta 12 veces la exposición a la dosis humana recomendada máxima de 150 mg cada dos semanas. En monos, se observó la supresión de la respuesta humoral inmune en monos infantiles cuando alirocumab se dosificó durante la organogénesis hasta el parto

No se observaron efectos adicionales sobre el embarazo o el desarrollo neonatal con exposiciones a dosis de hasta 81 veces la dosis humana máxima recomendada de 150 mg cada dos semanas. Se observaron concentraciones séricas mensurables de alirocumab en las crías de monos al nacer en niveles comparables a los del suero materno, lo que indica que alirocumab, al igual que otros anticuerpos IgG, cruza la barrera placentaria. La experiencia con anticuerpos monoclonales en humanos indica que es poco probable que el alirocumab atraviese la placenta en el primer trimestre; sin embargo, es probable que atraviese la placenta en cantidades cada vez mayores en el segundo y tercer trimestre.

No hay información sobre la presencia de alirocumab en la leche humana, sobre los efectos sobre el lactante, o sobre la producción de leche. Los beneficios de la lactancia para el desarrollo deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre para el alirocumab y los posibles efectos adversos sobre el lactante. La IgG humana está presente en la leche humana, pero los datos publicados sugieren que los anticuerpos IgG maternos no entran en la circulación neonatal e infantil en cantidades sustanciales.

INTERACCIONES

Se desconoce si el alirocumab interacciona con otros fármacos. Sin embargo, se sabe que as estatinas y otros tratamientos hipolipemiantes aumentan la producción de PCSK9, la proteína diana de alirocumab. Esto provoca el aumento del aclaramiento mediante la intervención de la proteína diana y una reducción de la exposición sistémica al alirocumab. En comparación con alirocumab en monoterapia, la exposición a alirocumab es aproximadamente un 40 %, 15 % y 35 % inferior cuando se utiliza de manera concomitante con estatinas, ezetimiba y fenofibrato, respectivamente

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad del alirocuman ha sido evaluada en 9 ensayos controlados con placebo que incluyeron 2476 pacientes, incluyendo 2.135 expuestos durante 6 meses y 1.999 expuestos durante más de 1 año (duración media del tratamiento de 65 semanas). La edad media de la población era de 59 años, el 40% de la población eran mujeres, el 90% eran caucásicos, el 4% Negro o African American, y 3% eran asiáticos. Al inicio del estudio, el 37% de los pacientes tenían un diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica y el 66% tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Las reacciones adversas notificadas en al menos un 2% de los pacientes tratados con alirocumab con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, se muestran seguidamente. (las categorías de frecuencia se definen de acuerdo al siguiente criterio: Muy frecuentes (=1/10); frecuentes (de =1/100 a <1/10); poco frecuentes (de =1/1000 a <1/100); raras (de =1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

• Trastornos del sistema inmunológico: raras: hipersensibilidad, vasculitis por hipersensibilidad
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: Signos y síntomas del tracto respiratorio superior
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente : Prurito; raras : urticaria, eccema numular
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: reacciones en la zona de inyección

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con el alirocumab. En los estudios controlados por placebo y activo controlado, el 4,8% de los pacientes tratados con alirocumab mostraron anticuerpos contra lel fármaco detectados poco después de iniciar el tratamiento, en comparación con el 0,6% de los pacientes tratados con el control.

Los pacientes que desarrollaron estos anticuerpos mostraron una mayor incidencia de reacciones en el sitio de inyección en comparación con los pacientes que no los desarrollaron (10,2% frente a 5,9%).

Un total de 1,2% de los pacientes tratados con alirocumab desarrolló anticuerpos neutralizantes (NAB) en al menos una ocasión, en comparación con los pacientes no tratados con el control, y el 0,3% de los pacientes dio positivo para los NAP al mismo tiempo que exhibió una pérdida transitoria o prolongada de la eficacia. Las consecuencias a largo plazo de continuar el tratamiento en presencia de persistentes NAb son desconocidos.

Los datos de inmunogenicidad son dependientes de la sensibilidad y especificidad del ensayo, así como otros factores altamente. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la manipulación de muestras, el tiempo de recogida de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos al alirocumab con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

Se notificaron reacciones locales en la zona de inyección, incluidos eritema/enrojecimiento, prurito, edema, y dolor/sensibilidad, en el 6,1 % de los pacientes tratados con alirocumab comparado con el 4,1 % de los pacientes del grupo de control (que recibían inyecciones de placebo). La mayoría de éstas fueron transitorias y de intensidad leve.

En estudios clínicos controlados, no se identificaron problemas de seguridad con una dosis más frecuente que la pauta posológica recomendada de cada 2 semanas. No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis con alirocumab. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático y recibir las medidas de apoyo que sean necesarias.

PRESENTACION

PRALUENT, jeringuillas precargadas con 75 mg/mL y 150 mg/mL

REFERENCIAS