VEDOLIZUMAB
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DESCRIPCION El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal que actúa como antagonista de los receptores de integrina. Los receptores de integrina son proteínas que se expresan en la superficie de algunas células actuando como puentes célula-célula o anclando la célula a la matriz extracelular. El bloqueo de los receptores de integrina, reduce la migración de las células inflamatorias que pueden entrar en el intestino. El vedolimumab se utiliza en el tratamiento de la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn. Mecanismo de acción: el vedolizumab se une específicamente a la integrina a4ß7, que se expresa mayoritariamente en linfocitos T colaboradores que migran al intestino. Mediante la unión a a4ß7 de ciertos linfocitos, vedolizumab inhibe la adhesión de estas células a la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MadCAM-1), pero no a la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1). La MAdCAM-1 se expresa principalmente en las células endoteliales del intestino y juega un papel crítico en la migración de los linfocitos T a los tejidos del tubo gastrointestinal. El vedolizumab no se une a las integrinas a4ß1 y aEß7 ni inhibe su función. La integrina a4ß7 se expresa en un subtipo de linfocitos T colaboradores de memoria que migran preferente-mente al tubo gastrointestinal (GI) y causan la inflamación que es característica de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Estas son enfermedades inflamatorias crónicas del tracto GI de origen inmunológico. El vedolizumab reduce la inflamación gastrointestinal en pacientes con colitis ulcerosa. La inhibición de la interacción entre la a4ß7 y MAdCAM-1 con vedolizumab evita la migración de linfocitos T colaboradores de memoria a través del endotelio vascular al tejido parenquimatoso en primates no humanos e induce un incremento reversible de 3 veces en el número de estas células en sangre periférica. El precursor murino de vedolizumab alivió la inflamación gastrointestinal en un modelo de colitis ulcerosa en monos. En sujetos sanos y en pacientes con colitis ulcerosa o con enfermedad de Crohn, eL vedolizumab no eleva el nivel de neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos T citotóxicos y B colaboradores, linfocitos T colaboradores de memoria totales, monocitos o linfocitos citolíticos naturales en sangre periférica y no se observa leucocitosis. Farmacocinética: la farmacocinética tras dosis múltiples y únicas de vedolizumab en sujetos sanos y en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave o enfermedad de Crohn es similar. En los pacientes a los que se administró 300 mg de vedolizumab mediante perfusión intravenosa de 30 minutos en las semanas 0 y 2, las concentraciones mínimas séricas medias en la semana 6 fueron de 27,9 mg/ml en la colitis ulcerosa y de 26,8 mg/ml en enfermedad de Crohn. A partir de la semana 6, los pacientes recibieron 300 mg de vedolizumab cada ocho o cuatro semanas. En los pacientes con colitis ulcerosa, las concentraciones mínimas séricas medias en estado estacionario fueron de 11,2 mg/ml y de 38,3 mg/ml, respectivamente. En los pacientes con enfermedad de Crohn, las concentraciones mínimas séricas medias en estado estacionario fueron de 13,0 mg/ml y de 34,8 mg/ml respectivamente. El vedolizumab mostró una farmacocinética lineal a concentraciones séricas superiores a 1 mg/ml. El volumen de distribución del vedolizumab es de aproximadamente 5 litros. El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal y no se espera que se una a proteínas plasmáticas. El vedolizumab no atraviesa la barrera hematoencefálica tras su la administración intravenosa. El vedolizumab tiene un aclaramiento total en el organismo de aproximadamente 0,157 L/día y una semivida plasmática de 25 días. El aclaramiento del vedolizumab no es afectado de un modo relevante por el bajo nivel de albúmina, mayor peso corporal, tratamiento previo con fármacos anti-TNF o la presencia de anticuerpos anti-vedolizumab. Tampoco influyen la insuficiencia renal o la insuficiencia hepática. Toxicidad: no se han realizado estudios en animales para evaluar la carcinogénesis del vedolizumab. Tampoco se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico o su influencia sobre la fertilidad. La administración de vedolizumab a monas cynomolgus preñadas no evidenció efecto sobre la teratogenicidad y el desarrollo prenatal o postnatal en recién nacidos de hasta 6 meses de edad. En el día 28 post-parto, se detectaron niveles bajos de vedolizumab (< 0.3 mg/ml) en la leche de 3 de 11 monas cynomolgus que fueron tratadas con una dosis de 100 mg/kg de vedolizumab cada 2 semanas y no en los animales que recibieron 10 mg/kg.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración intravenosa
Administración intravenosa
El tratamiento con Vedolizumab debe ser iniciado y supervisado por profesionales sanitarios especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. La inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn puede tardar hasta 14 semanas en algunos pacientes. No se conocen completamente los motivos de esto, pero se cree que puede estar relacionado con el mecanismo de acción. Este hecho debe tenerse en cuenta, especialmente en pacientes con enfermedad activa grave al inicio y que no hayan sido tratados previamente con antagonistas del TNF-a. Si tras la interrupción de un tratamiento existe la necesidad de repetir el mismo, se puede considerar su administración una vez cada cuatro semanas. El periodo de interrupción del tratamiento en ensayos clínicos tuvo una duración máxima de un año. Se recuperó la eficacia sin aumentos evidentes de acontecimientos adversos o reacciones relacionadas con la perfusión durante la repetición del tratamiento con vedolizumab.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El vedolizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.Se han descrito reacciones de hipersensibilidad incluyendo un caso de anafilaxia en pacientes tratados con vedolizumab. Otras reacciones alérgicas que también han sido observadas incluyen disnea, broncoespasmo, urticaria, enrojecimiento, erupciones, y aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. La mayoría fueron de leves a moderados. La experiencia con otros medicamentos biológicos sugiere que las reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia al vedolizumab pueden producirse en el inicio de la infusión, durante o inmediatamente después de la infusión hasta varias horas después de la infusión. Si se producen anafilaxia u otras reacciones alérgicas graves, suspender la administración del fármaco de inmediato e iniciar el tratamiento apropiado (por ejemplo, epinefrina y antihistamínicos). Si se produce una reacción a la perfusión de leve a moderada, puede interrumpirse la perfusión o disminuir su velocidad, e iniciar un tratamiento adecuado. Una vez que desaparezca la reacción se debe continuar con la perfusión. Los médicos deben considerar el pretratamiento (por ejemplo, con antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol) antes de la siguiente perfusión con el objetivo de reducir al mínimo los riesgos. Los pacientes tratados con vedolizumab están en mayor riesgo de desarrollar infecciones: las infecciones más frecuentes en los ensayos clínicos incluyeron infecciones del tracto respiratorio superior y de la mucosa nasal (por ejemplo, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior). También se han reportado infecciones graves en pacientes tratados con vedolizumab, incluyendo abscesos anales, sepsis (algunos mortales), tuberculosis, salmonelosis, meningitis por Listeria, giardiasis y colitis inducida por citomegalovirus. No se recomienda el uso del vedolizumab en pacientes con infecciones graves y activas hasta que estas estén controladas. Considerar la posibilidad de retener el tratamiento en pacientes que desarrollen una infección grave durante el tratamiento. Tener precaución al considerar el uso de vedolizumab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes graves. Se ha asociado el uso de otro antagonista del receptor de integrina y de otros fármacos que interfieron con el sistema inmune como el natalizumab, rituximab, infliximab y efalizumab que hacen que el virus JC se active y se produzca la encefalopatía multifocal progresiva (LMP), una rara y, a menudo fatal infección oportunista del sistema nervioso central, causada por el virus de John Cunningham (JC) que por lo general sólo se produce en pacientes que están inmunocomprometidos. En los ensayos clínicos con vedolizumab, los pacientes fueron monitorizados de forma activa para la LMP con evaluaciones frecuentes y regulares de los nuevos e inexplicables síntomas neurológicos. Si bien no se identificaron casos de LMP en pacientes con al menos 24 meses de exposición, no se puede descartar un riesgo de LMP. Los signos típicos y los síntomas asociados con LPM son diversos, su progreso se extiende sobre días a semanas, e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, trastornos de la visión, y cambios en el pensamiento, la memoria, y orientación que conducen a confusión y cambios en la personalidad. La progresión de los déficits por lo general conduce a la muerte o discapacidad grave durante semanas o meses. Si se sospecha de LMP, retener la dosificación con vedolimumab y referir a un neurólogo; si se confirma, se suspenderá la administración de forma permanente. Se han notificado casos de elevaciones de las transaminasas y/o de la bilirrubina en los pacientes tratados con vedolizumab. La combinación de elevaciones de transaminasas y bilirrubina elevada sin evidencia de obstrucción es generalmente reconocida como un importante predictor de un daño hepático grave que puede conducir a la muerte o la necesidad de un trasplante de hígado en algunos pacientes. El vedolizumab se debe interrumpir en pacientes con ictericia o cualquier otra evidencia de un daño hepático significativo. El riesgo de neoplasias malignas es mayor en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. Antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, todos los pacientes deben ser puestos al día con todas las vacunas de acuerdo con las directrices corrientes de inmunización. Los pacientes pueden recibir vacunas de virus no vivos (por ejemplo, de la gripe) y pueden recibir vacunas vivas si los beneficios superan los riesgos. No existen datos sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas vivas en pacientes tratados con vedolizumab.
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El vedolizumab se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas, si bien en los estudios en animales no se observaron daños fetales con dosis 20 veces superiores a las utilizadas en la clínical. Teóricamente, los efectos adversos del vedolimumab durante el embarazo deben ser mayores durante el segundo y tercer trimestre. Los anticuerpos monoclonales atraviesan la barrera placentaria de manera progresiva según avanza el embarazo, siendo la mayoría transferidos en el último trimestre. La eficacia y seguridad del vedolimumab en los niños no han sido evaluadas. |
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INTERACCIONES El vedolizumab se ha estudiado en pacientes adultos que padecen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn y que reciben, de forma concomitante, corticosteroides, inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato) y aminosalicilatos. La administración concomitante de estos fármacos no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de vedolizumab. No se ha estudiado el efecto de vedolizumab sobre la farmacocinética de otros medicamentos que se puedan administrar habitualmente de forma concomitante.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas inducidas por el vedolizumab se han deducido de los datos obtenidos en tres ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con colitis ulcerosa (GEMINI I) o enfermedad de Crohn (GEMINI II y III). En dos ensayos controlados en los que participaron 1.434 pacientes que recibieron 300 mg de vedolizumab en la semana 0, la semana 2 y posteriormente cada ocho o cada cuatro semanas desde la semana 6 y durante un máximo de 52 semanas, y 297 pacientes que recibieron placebo durante un máximo de 52 semanas, se notificaron acontecimientos adversos en el 84 % de los pacientes tratados con vedolizumab y en el 78 % de los pacientes tratados con placebo. La siguiente lista de reacciones adversas, según el sistema de clasificación de órganos, se enumeran con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (de = 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (de =1/1.000 a < 1/100):
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En los ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 10 mg/kg (aproximadamente 2,5 veces la dosis recomendada). No se observó toxicidad limitante de la dosis en los ensayos clínicos.
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ENTYVIO, Viales con 300 mg de vedolizumab en 20 mL
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REFERENCIAS
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Monografía creada el 12 de abril de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa)