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DESCRIPCION El elotozumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, obtenido por tecnología recombinante dirigido contra la glicoproteína de superficie SLAMF7. El elotuzumab consiste en las regiones determinantes del complemento (CDR) del anticuerpo MuLuc63 del ratón, insertadas en las cadenas pesada de de IgG1 y kappa ligera humanas. El elotuzumab es producido en células NS0 por tecnología recombinante de DNA. El anticuerpo intacto tiene un peso molecular de 148.1 kDa. El elotozumab está indicado en combinación con lenalidomida Mecanismo de acción: el elotuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de naturaleza IgG1 que se dirige específicamente a la proteína SLAMF7 (miembro 7º de la familia de moléculas de señalización para la activación linfocítica) . La SLAMF7 se expresa en mielomas de células independientes de anormalidades citogenéticas. La SLAMF7 también se expresa en las células asesinas naturales, células plasmáticas, y en otros subconjuntos de células inmunes específicas dentro del linaje hematopoyético. El elotuzumab activa directamente las células asesinas naturales tanto a través de la vía SLAMF7 a través de los receptores Fc. El elotuzumab también apunta a SLAMF7 en células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar en la destrucción de células de mieloma a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. En los modelos preclínicos, la combinación de elotuzumab y lenalidomida resultó en un aumento de la activación de las células asesinas naturales que era mayor que los efectos de cualquiera de los agentes por sí solos y una mayor actividad ant-tumoral "in vitro" e "in vivo" . Farmacocinética: el elotuzumab presenta una farmacocinética no lineal que resulta en aumentos más que proporcionales en el área bajo la curva de concentración-tiempo. La administración del régimen recomendado de 10 mg de elotuzumab en combinación con lenalidomida/dexametasona ocasionará unas concentraciones medias en el estado estacionario de 194 mg/ml (52%).Al aumentar la dosis de 0.5 a 20 mg/kg en pacientes con mieloma múltiple el aclaramiento de elotuzumab disminuyó de 17,5 ml / día / kg a 5,8 ml/día/kg. Cuando el elotuzumab se administra en combinación con lenalidomida y dexametasona, aproximadamente el 97% de la concentración máxima en estado estacionario se prevé que ser eliminado con una media geométrica de 82,4 días No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética del elotuzumab función de la edad (37-88 años), el sexo, la raza, la línea de base de la LDH, la albúmina, la insuficiencia renal de leve a grave (aclaramiento de creatinina (CLcr) de 15 de a 89 ml/min), la enfermedad renal terminal con o sin hemodiálisis y en la insuficiencia hepática leve. La farmacocinética de elotuzumab en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa es desconocida. Toxicidad: no se han realizado estudios de toxicidad en animales para determinar el potencial carcinogénico o mutagénico. Tampoco se ha realizado estudios para determinar los efectos del elotuzumab sobre la fertilidad
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
El elotuzumab está indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido de uno a tres tratamientos previos. Administración intravenosa:
Administrar dexametasona como sigue:
Modificaciones de la dosisSi la dosis de un fármaco se retrasa o se interrumpe, el tratamiento con los otros fármacos puede continuar como estaba previsto. Sin embargo, si la dexametasona se retrasa o interrumpe, basar la decisión de administrar el elotuzumab según sea el riesgo de hipersensibilidad). Si se produce una reacción a la infusión de grado 2 o superior durante la administración del elotuzumab, interrumpir la infusión e instituir las medidas médicas y de apoyo apropiada. Tras la resolución de la reacción adversa a grado 1 o inferior, reiniciar la infusión del elotuzumab a 0,5 ml por minuto y aumentar gradualmente a razón de 0,5 ml por minuto cada 30 minutos según sea tolerada hasta llegar a la velocidad a la que tuvo lugar la reacción a la infusión. Las velocidades de infusión recomendadas son:
En los pacientes que hayan recibido 4 ciclos de tratamiento con elotuzumab, la velocidad de perfusión puede aumentarse hasta un máximo de 5 ml/min. En los pacientes que experimenten una reacción a la infusión, vigilar los signos vitales cada 30 minutos durante 2 horas después del final de la infusión de elotuzumab.. Si la reacción a la infusión se repite, detener la infusión y no reiniciarle en ese día. Las reacciones gravesa la infusión pueden requerir la interrupción permanente del tratamiento.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El elotuzumab no tiene contraindicaciones. Sin embaro, debido a que este fármaco se emplea en combinación con lenalidomida y dexametasona, los proveedores de salud deben consultar la información de prescripción de estos productos para obtener una descripción completa de las contraindicaciones antes de iniciar la terapia. Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad al elotuzumab. De los 390 pacientes estudiados en cuatro estudios clínicos que fueron tratados con elotuzumab, 72 pacientes (18,5%) dieron positivo para anticuerpos emergentes del tratamiento determinados mediante un ensayo de electroquimiolumi-niscencia (ECL). En 63 (88%) de estos 72 pacientes, los anticuerpos anti-elotuzumab se produjeron dentro de los primeros 2 meses desde el inicio del tratamiento. Los anticuerpos se resolvieron en 2 a 4 meses en 49 (78%) de estos 63 pacientes. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en 19 de 299 pacientes tratados de un mieloma múltiple. La detección de la formación de anticuerpos depende altamente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) puede estar influenciada por varios factores, incluyendo metodología de ensayo, manipulación de la muestra, el tiempo de recogida de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos al elotuzumab con la incidencia de anticuerpos frente a otros productos puede ser engañosa. El elotuzumab puede causar reacciones a la infusión. Esta reacciones a la perfusión fueron reportados en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con el elotuzumab en combinación con lenalidomida y dexametasona. En todos los casos la reacción a la infusión fue de grado 3 o inferior. Reacciones a la infusión de grado 3 se produjeron en el 1% de los pacientes. Los síntomas más comunes incluyen fiebre, escalofríos e hipertensión. También se desarrollaron ocasionalmente bradicardia e hipotensión. En el 5% de los pacientes hubo que interrumpir la administración de elotuzumab debido a las reacciones a la infusión y en el 1% el tratamiento tuvo que ser interrumpido permanentemente. De los pacientes que experimentaron una reacción a la infusión, el 70% la tuvo durante la primera dosis. Se debe administrar premedicación con dexametasona, antihistamínicos (H1 y H2 bloqueadores) y paracetamol ntes de la infusión de elotuzumab. En un ensayo clínico en pacientes con mieloma múltiple (N = 635), se reportaron infecciones en el 81,4% de los pacientes en el grupo tratado con elotuzumab combinado con lenalidomida y dexametasona (Grupo 1) frente al 74,4% en el grupo tratado con lenalidomida y dexametasona (grupo 2). Las infecciones de grados 3 a 4 infecciones se observaron en 28% y 24,3% de los pacientes, respectivamente. Los abandonos debidos a infecciones ocurrieron en el 3,5% de los pacientes del grupo 1 frente al 4,1% de los pacientes tratados con el grupo 2. Estas infecciones fueron mortales en el 2,5% (grupo 1) y el 2,2% (grupo 2) . Las infecciones oportunistas fueron informadas en el 22% de los pacientes del grupo 1 y el 12,9% de los pacientes del grupo 2. Las infecciones por hongos se produjeron en el 9,7% de los pacientes del grupo 1y en el 5,4% de los pacientes del grupo 2. Se desarrolló herpes zoster en el 13,5% de los pacientes del grupo 1 y en el 6,9% de los pacientes del grupo 2. Controlar a los pacientes para el desarrollo de infecciones y tratar con prontitud. En el anterior ensayo clínico (N = 635), se detectaron segundos cánceres primarios invasivos (SPM) en el 9,1% de los pacientes del grupo 1 y en el 5,7% de los pacientes del grupo 2. La tasa de malignidades hematológicas fueron los mismos en ambos grupos de tratamiento (1,6%). Los tumores sólidos se informaron en 3,5% y 2,2% de los pacientes del grupo 1 y 2, respectivamente. El cáncer de piel se informó en el 4,4% y el 2,8% de los pacientes de los grupos 1 y 2, respectivamente. Controlar a los pacientes para el desarrollo de segundos cánceres primarios. Las elevaciones de las enzimas hepáticas (aspartato transaminasa/alanina transaminasa [AST/ALT] superiores a 3 veces el límite superior, de la bilirrubina total superior a 2 veces el límite superior, y de la fosfatasa alcalina 2 veces el límite superior), en consonancia con la hepatotoxicidad fueron reportados en 2,5% y el 0,6% de los pacientes de los grupos 1 y 2, respectivamente. Dos pacientes que experimentaron hepatotoxicidad no fueron capaces de continuar con el tratamiento; sin embargo, en 6 de cada 8 pacientes se observó la resolución de esta reacción adversa y fueron capaces de continuar el tratamiento. Monitorizar las enzimas hepáticas periódicamente. Interrumpir el elotuzumab en caso de elevaciones de las enzimas hepáticas de grado 3 o superior. Tras el regreso a los valores basales, puede ser considerada la continuación del tratamiento. El elotuzumab es un anticuerpo IgG kappa humanizado que se puede detectar tanto por electroforesis de las proteínas del suero como por inmunofijación (IFE) y puede interferir con el seguimiento clínico de la proteína-M endógena. Esta interferencia puede afectar a la determinación de la respuesta completa.
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No se han realizado estudios con el elotuzumab en mujeres embarazadas para informar a los riesgos asociados al fármaco. No se han realizado estudios de reproducción animal con elotuzumab. Sin embargo, hay que tener en cuenta que este fármaco se administra en combinación con lenalidomida y dexametasona. La lenalidomida puede causar daño embriofetal y está contraindicado para su uso en el embarazo. No hay información sobre la presencia de elotuzumab en la leche humana, ni se conoce el efecto sobre el bebé alimentado con leche materna, o el efecto sobre la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes alimentados con leche materna y debido a que el elotuzumab se administra con lenalidomida / dexametasona, no se recomienda la lactancia materna. Cuando se utiliza el elotuzumab con lenalidomida, hay un riesgo de daño fetal, incluyendo graves defectos congé- nitos humanos mortales asociadas con lenalidomida. Es necesaria la prevención del embarazo, incluyendo todos los medios disponibles.
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INTERACCIONES No se han realizado estudios formales de interacción fármaco-fármaco con el elotuzumab. Sin embargo, este fármaco se utiliza en combinación con lenalidomida y dexametasona y se recomienda consultar la información de prescripción de estos productos para importantes interacciones fármaco-fármaco.
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REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se han descrito anteriormentea: Las reacciones adversas inducidas por el elotuzumab se han identificado a partir de los datos obtenidos en los estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple, tratados con este anticuerpo monoclonal en dosis de 10 mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasonaDado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observa-das en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. La edad media de la población era de 66 años y el 57% de los pacientes eran mayores de 65 años de edad o más. El sesenta por ciento (60%) de la población eran hombres, el 84% eran blancos, el 10% eran asiáticos, y el 4% eran negros. La puntuación en la escala ECOG, fue 0 en el 47%, 1 en el 44%, y 2 en el 9% de los pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 65,4% de los pacientes tratados en el grupo 1 (elotuzumab + lenalidomida + dexametasona) y en el 56,5% en los pacientes del grupo de control (lenalidomida + dexametasona) . Las reacciones adversas graves más frecuentes en el grupo 1 en comparación con el grupo de control fueron: neumonía (15,4% vs. 11%), pirexia (6,9% frente a 4,7%), infección del tracto respiratorio (3,1% vs. 1,3%), anemia (2,8% vs. 1,9%), embolia pulmonar (3,1% vs. 2,5%), e insuficiencia renal aguda (2,5% vs. 1,9%). La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas que se enumeran a continuación fue similar en ambos grupos de tratamiento: ; 6,0% para los pacientes tratados en el grupo 1 y 6,3% para los pacientes tratados en el grupo 2. Las reacciones adversas que ocurren con una frecuencia del 10% o mayor en el grupo 1 y el 5% o más alto que el grupo tratado con lenalidomida y dexametasona fueron las siguientes:
Otras reacciones adversas fueron descritas para ambos grupos fueron dolor torácico, hipersensibilidad, hipoestesia, alteraciones del comportamento, sudores nocturnos. Las anomalías de los parámetros de laboratorio observadas fueron:
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Se desconoce la dosis de elotuzumab a la cual ocurre una toxicidad grave no se conoce.Este fármaco no parece ser eliminado por diálisis tal como se determinó en un estudio en pacientes con insuficiencia renal. En caso de sobredosis, controlar a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y establecer el tratamiento sintomático apropiado.
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| PRESENTACION EMPLICITI, viales con 300 y 400 mg de polvo liofilizado |
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REFERENCIAS
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Mieloma múltiple
