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DESCRIPCION El nivolumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Este anticuerpo bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. El nivolumab es una inmunoglobulina IgG4 kappa que tiene una masa molecular calculada de 146 kDa. Mecanismo de acción: La unión de los ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2 al receptor PD-1 que se encuentra en las células T inhibe la proliferación de estas células y la producción de citoquinas. En algunos tumores se produce una sobreexpresión de los ligandos al receptor PD-1 y la señalización a través de este vía puede contribuir a la inhibición de la vigilancia inmune activa de las células T sobre los tumores. El nivolumab es un anticuerpo monoclonal de la inmunoglobulina humana (IgG4) que se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, así como la liberación de la inhibición de la vía de la respuesta mediada por PD-1, incluyendo la respuesta inmune anti-tumor En los modelos tumorales de ratones singénicos, el bloqueo de la actividad de PD-1 produce una disminución del crecimiento del tumor. Los efectos combinados del nivolumab (anti-PD-1) y ipilimumab (anti-CTLA-4) ocasionan una inhibición de la función de las células T mayor que cuando se utilizan estos anticuerpos por separado y mejoran la respuesta anti-tumoral en el melanoma metastásico. En los modelos de tumores murinos singénicos, el bloqueo doble sobre PD-1 y CTLA-4 da como resultado el aumento de la actividad anti-tumoral. Farmacocinética: la farmacocinética del nivolumab ha sido evaluada en pacientes tratados con dosis únicas o múltiples de 0.1 a 20 mg/kg cada 2 o 3 semanas, utilizando el nivolumab como agente único o en combinación con el ipilimumab. Las concentraciones de nivolumab en el estado estacionario se alcanzaron a las 12 semanas cuando se administró en dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas, y la acumulación sistémica fue aproximadamente 3 veces. La exposición a nivolumab aumentó proporcionalmente a la dosis en el rango de 0,1 a 10 mg / kg administrada cada 2 semanas. El aclaramiento medio fue de 9,5 mL/h, el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) de 8,0 L y la semi-vida de eliminación (t 1/2) de 26,7 días. En combinación con ipilimumab el aclaramiento fue de 10.0 ml/h, el volumen de distriución de 7.82 L y la semi-vida terminal de 24.8 días. No se observó ningún efecto sobre el aclaramiento del ipilimumab. El aclaramiento del nivolumab aumenta en un 42% en presencia de anticuerpos anti-nivolumab, pero estos anticuerpos no tienen ningún efecto sobre el aclaramiento del ipilimumab. El aclaramiento del nivolumab no es afectado por la insuficiencia renal leve o grave. Tampoco se ha observado ningún efecto en los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total inferior o igual al límite superior de la normalidad (LSN) y AST mayor que 1 a 1,5 veces el LSN). No se ha estudiado la farmacocinética del nivolumab en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Toxicidad: No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico o o la genotoxicidad el nivolumab. Tampoco se han realizado estudios de fertilidad. En los estudios de toxicidad de 1 mes y 3 meses por administración repetida en monos, no hubo efectos notables sobre los órganos reproductores de machos o hembras. Sin embargo, la mayoría de los animales en estos estudios no eran sexualmente maduros. En modelos animales, la inhibición de la señalización PD-1 aumenta la gravedad de algunas infecciones e incrementa la respuestas inflamatorias. Los ratones knockout PD-1 infectados con M. tuberculosis disminuyó notablemente la supervivencia en comparación con ratones controles de tipo salvaje, debido a un aumento de la proliferación bacteriana y de las respuestas inflamatorias en estos animales. Los ratones knockout PD-1 también han mostrado una disminución de la supervivencia después de la infección con virus de la coriomeningitis linfocítica. Una función central de la vía de PD-1/PD-L1 es preservar el embarazo mediante el mantenimiento de una tolerancia inmune materna frente al feto. El bloqueo de la señalización de PD-L1 en modelos murinos de embarazo interrumpe la tolerancia para el feto y aumenta la pérdida fetal. Los efectos de nivolumab en el desarrollo prenatal y posnatal fueron evaluados en los monos que recibieron nivolumab dos veces por semana desde el inicio de la organogénesis hasta el parto con unos niveles de exposición de entre 9 y 42 veces más altos que los observados con la dosis clínica de 3 mg/kg. La administración de nivolumab resultó en un aumento no relacionado con la dosis en los abortos espontáneos y de las muertes neonatales. Basándose en su mecanismo de acción, la exposición del feto al nivolumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunes o una alteración de la normal de la respuesta inmune. En los recién nacidos de monos cynomolgus supervivientes, no se observaron malformaciones aparentes, ni hubo efectos sobre el comportamiento neurológico, inmunológico, signos de patología clínica en todo el período postnatal de 6 meses.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración intravenosa
Administración intravenosa
Estas dosis se deben modificar de acuerdo con las siguientes directrices en función del grado CTCAE de la reacción adversa:
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. De los 532 pacientes que fueron tratados con nivolumab en dosis de 3 mg / kg cada 2 semanas y evaluados para la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 67 pacientes (12,6%) dieron positivo por ensayo de electroquimio-luminiscencia (ECL). Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra nivolumab en cinco pacientes (0,9%). No se observaron alteraciones del perfil farmacocinético o de la toxicidad con el desarrollo de la unión del anticuerpo anti-nivolumab. De 105 pacientes que fueron tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, 23 pacientes (21,9%) dieron positivo a anticuerpos anti-nivolumab por el ensayo de ECL. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra nivolumab en un paciente (1%). No se observaron alteraciones del perfil farmacocinético o de la toxicidad con el desarrollo de la unión del anticuerpo anti-nivolumab. Hay que tener en cuenta que la detección de la formación de anticuerpos depende altamente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología de ensayo, manipulación de la muestra, el tiempo de recogida de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a nivolumab con la incidencia de anticuerpos frente a otros productos puede ser engañosa. Se produjeron casos de neumonitis inmune o de enfermedad pulmonar intersticial (definidas como casos sin una clara etiología, con necesidad del uso de corticoides) en algunos de los pacientes. En los ensayos clínicos de fase I (búsqueda de la dosis óptima de nivolumab como agente único) hubo dos muertes después de la dosis de 1 mg/kg, dos muertes después de 3 mg/kg y una muerte después de 10 mg/kg. En otros estudios clínicos en 1384 pacientes, la neumonitis fatal se registró en el 0.4%. Cuando se utilizó el nivolumab en combinación con el ipilimumab, en un caso de 188 pacientes (0.5%) ocurrió una neumonitis fatal. En todos los casos los pacientes con síntomas de neumonitis deben ser controlados radiográficamente y tratados con corticosteroides en dosis de 1 a 2 mg/kg de prednisona o equivalentes en el caso de neumonitis moderada, reteniendo el nivolumab hasta resolución de los síntomas. En casos más graves, el nivolumab debe ser discontinuado permanentemente. En el estudio en pacientes con carcinoma de células renales en comparación con el everolimus Puede ocurrir igualmente colitis mediada inmunológicamente, definida como la necesidad del uso de corticosteroides en casos de diarrea sin una etiología alternativa clara. Los pacientes se deben controlar en busca de signos y síntomas de colitis. Para los casos graves (grados 3 y 4) administrar corticosteroides en dosis equivalentes a 1 o 2 mg/kg/ día de prednisona. Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en casos de colitis de grado 2 de más de 5 días de duración. Si se produce empeoramiento o ninguna mejora a pesar de la iniciación de los corticosteroides, aumentar la dosis a 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona. Cuando se administra como agente único, retener el nivolumab para una colitis moderada o grave (grado 2 ó 3). Discontinuar permanentemente el nivolumab si hay amenaza para la vida (Grado 4) oen casos de colitis recurrente al reiniciar nivolumab. Cuando se administra en combinación con ipilimumab, retener nivolumab para la colitis moderada (grado 2). Discontinuar permanentemente nivolumab para los casos graves o potencialmente mortales de colitis (grado 3 o 4) o para la colitis recurrente al reiniciar la medicación. Puede ocurrir una hepatitis mediada inmunológicamente, definida como la que requiere el uso de corticosteroides y sin una etiología clara alternativa. Controlar a los pacientes para las pruebas anormales del hígado antes y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides en dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona durante las elevaciones de transaminasas moderadas (grado 2) o mayores, con o sin elevación concomitante de la bilirrubina total. Retener el nivolumab en casos de hepatitis moderada (Grado 2) y suspender de forma permanente para la hepatitis severa (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4).Se han reportado hipofisitis inmunomediada en pacientes tratados con nivolumab. Controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o equivalentes durante una hipofisitis moderada (Grado 2). Retener el nivolumab en casos de hipofisitis moderada (Grado 2) o grave (grado 3) y suspender de forma permanente nivolumab de amenaza para la vida (grado 4). Otras endocrinopatías inmunomediatas descritas en pacientes tratados con nivolumomab han sido alteraciones de la función tiroidea, (hipotiroidismo o hipertiroidismo), insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus, y cetoacidosis diabética. Los pacientes se deben monitorizar para la detección de signos y síntomas de endocrinopatías y para evaluar los cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se ha indicado en base a su evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que se haya identificado otra etiología alternativa, los signos y síntomas de endocrinopatías se deben considerar inmunorelacionados. Para el hipotiroidismo sintomático, nivolumab se debe suspender y se debe iniciar un tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuese necesario. Para el hipertiroidismo sintomático, nivolumab se debe suspender e iniciarse tratamiento con metimazol si fuese necesario. También podría considerarse el tratamiento con corticosteroides a una dosis de entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona o equivalente, si se sospechase inflamación aguda del tiroides. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar nivolumab tras la disminución gradual de la dosis corticosteroides para el tratamiento de los síntomas graves. La monitorización de la función tiroidea debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. Para insuficiencia suprarrenal sintomática, nivolumab se debe suspender e iniciar tratamiento con corticosteroides si es necesario. La monitorización de la función suprarrenal y los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. En los casos de diabetes sintomática el nivolumab se debe suspender iniciándose un tratamiento de sustitución con insulina si fuese necesario. La monitorización de la glucosa en sangre debe continuar para asegurar que se han utilizado las dosis de insulina adecuadas. Los eventos hiperglucémicos se han observado en el 9% de los pacientes, mientras que la diabetes mellitus o la cetoacidosis diabética tuvieron lugar en el 1% de los pacientes. El tiempo medio de aparición fue de 7,8 meses. En ningún caso fue necesaria la retirada de la medicación. La nefritis inmunomediada que se define como una disfunción renal de grado 2 con aumento de la creatinina y necesidad de corticosteroides sin una clara etiología alternativa, puede ocurrir con el tratamiento con nivolumab. Controlar a los pacientes para la creatinina sérica antes y periódicamente durante el tratamiento. Retener el nivolumab en caso de un aumento moderado (grado 2) o grave (grado 3) de la creatinina sérica y administrar corticosteroides en dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día equivalentes de prednisona. Si se produce un empeoramiento o el paciente no mejora, aumentar la dosis de corticoste-roides hasta 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalentes y suspender de forma permanente nivolumab. Discontinuar en caso de un aumento de la creatinina sérica de grado 4. La nefritis inmune disfunción renal de grado 2 o 3 se produjo en el 0,7% (2/268) de los pacientes a los 3,5-6 meses después del inicio nivolumab. La administración de corticoides resolvió este problema en la mayor parte de los casos. Se ha observado erupción cutánea grave inmunorelacionada con el tratamiento con nivolumab (incluyendo casos raros de necrólisis epidérmica tóxica fatal). El nivolumab se debe retener si se producen erupciones cutáneas de grado 3 y se debe suspender definitivamente si se producen erupciones cutáneas de grado 4. Las erupciones cutáneas graves deben tratarse con dosis altas de corticosteroides equivalentes a dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona. Se debe actuar con especial precaución en pacientes que hayan experimentado previamente reacciones adversa cutáneas graves o potencialmente mortales con otros medicamentos anti-cancerígenos inmunoestimuladores. Las erupciones cutáneas mediadas inmunológicamente se produjeron en el 37% (35/94) de los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab: seis pacientes con erupción de grado 3, 10 pacientes con erupción de grado 2, y 19 pacientes con erupción de grado 1. El tiempo medio de aparición fue de 2,4 semanas. En comparación, el everolimus Otra reacción adversa que puede tener lugar durante el tratamiento con nivolumab es la encefalitis inmunomediada. Retener el nivolumab en pacientes con nueva aparición de signos o síntomas neurológicos moderados a graves y evaluar para descartar causas infecciosas o de otro tipo que puedan causar un deterioro neurológico de moderado a severo. La evaluación debe incluir la consulta con un neurólogo, la resonancia magnética del cerebro, y una punción lumbar. Si se descartan otras etiologías, administrar corticosteroides en dosis de 1 a 2 mg/g/día de prednisona o equivalentes. En los ensayos clínicos realizados con 8490 pacientes que recibieron nivolumab como agente único o en combinación con ipilimumab, menos del 1% de los pacientes mostraron encefalitis. Las siguientes reacciones adversas inmunorelacionadas se notificaron en menos del 1% de los pacientes tratados con nivolumab en ensayos clínicos en diversos tipos de tumores: pancreatitis, uveitis, desmielinización, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), vasculitis, síndrome de Guillain-Barré, polimialgia reumática, hipopituitarismo y síndrome miasténico. Estas reacciones adversas pueden ocurrir después de la interrupción de la terapia con nivolumab.Las reacciones graves debidas a la infusión han sido reportadas en < 1% de los pacientes en los ensayos clínicos de nivolumab como agente único. Discontinuar el nivolumab en pacientes con reacciones a la perfusión graves o potencialmente mortales e interrumpir o ralentizar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la infusión leves o moderadas.
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El nivolumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción en animales, la administración de nivolumab a macacos de Java desde el inicio de la organogénesis hasta el parto resultó en un aumento de los abortos y de muerte prematura infantil. El nivolumab es una inmunoglobulina y puede cruzar la barrera placentaria pudiendo ser transmitido de la madre al feto. Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto y asesorarlas para que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y por lo menos 5 meses después de la última dosis de nivolumab. Se desconoce si el nivolumab está presente en la leche humana. Dado que muchos fármacos, incluyendo los anticuerpos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de nivolumab, aconsejar a las mujeres para que interrumpan la lactancia materna durante el tratamiento con nivolumab. |
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INTERACCIONES El nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de naturaleza proteica y por tanto, dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé interacciones con otros medicamentos administrados de forma conjunta. Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores antes de comenzar tratamiento con nivolumab, debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab para tratar las reacciones adversas inmunorelacionadas. Los resultados preliminares muestran que la inmunosupresión sistémica después del comienzo del tratamiento con nivolumab no parece excluir la respuesta de nivolumab.
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REACCIONES ADVERSAS Véanse en Advertencias:
El nivolumab se asocia generalmente con reacciones adversas inmunorelacionadas. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resuelven después de iniciarse un tratamiento médico adecuado o de la suspensión de nivolumab. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron fatiga (33%), disminución del apetito (15%), y naúseas (12%). La mayoría de estas reacciones adversas fueron de ligeras a moderadas (Grado 1 ó 2). Las reacciones adversas, clasificadas por sistemas y frecuencias de aparición fueron:
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No se han notificado casos de sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes se deben monitorizar estrechamente para los signos y síntomas de reacciones adversas y deben instau-rarse inmediatamente tratamientos sintomáticos.
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PRESENTACION OPDIVO 40 mg/4 mL (10 mg/mL) and 100 mg/10 mL (10 mg/mL) |
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 22 de marzo de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento de pacientes con melanoma resecable o metastásico y con progresión de la enfermedad después de ipilimumab y, en caso de mutación positiva BRAF V600, después de un inhibidor de BRAF: