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DESCRIPCION El gentuzumab ozogamicina un agente quimioterápico compuesto de un anticuerpo kappa recombinante humanizado IgG4, conjugado con un antibiótico antitumoral citotóxico la caliqueamicina aislada de la fermentación de una bacteria Micromonospora echinospora subsp. calichensis. La porción del anticuerpo del gemtuzumab ozogamicina se une específicamente al antígeno CD33, una proteína de adhesión dependiente de ácido siálico encontrada en la superficie de los blastos leucémicos y en las células inmaduras normales de estirpe mielo-monocítica, pero no en células madre hematopoyéticas normales El antígeno CD33 se expresa en la superficie de células leucémicas en más del 80% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (AML). El CD33 se expresa también en las células normales y leucémicas mieloides formadoras de colonias, incluyendo precursores leucémicos clónicos, pero no se expresa en las células madre hematopoyéticas pluripo-tenciales o en las células no-hematopoieticas. Mecanismo de acción: el gemtuzumab ozogamicina se dirige contra el antígeno CD33 expresado por las células hematopoyéticas. La unión de la porción del anticuerpo anti-CD33 del gemtuzumab resulta en la formación de un complejo que es internalizado. En la internalización, el derivado de caliqueamicina es liberado dentro de los lisosomas de las células mieloides y este se une al DNA dando lugar a roturas de la doble cadena de DNA y a la muerte celular. El gemtuzumab ozogamicina es citotóxico para las líneas celulares HL-60 CD33-positivas de la leucemia humana. El gemtuzumab produce una inhibición significativa de la formación de colonias en cultivos de células leucémicas de la médula ósea adulta. El efecto citotóxico sobre los precursores mieloides normales conduce a una mielosupresión substancial, pero este efecto es reversible porque las células madre hematopoyéticas pluripotentes se libran de este efecto. En los estudios preclínicos en animales, el gemtuzumab ozogamicina muestra efectos antitumorales en ratones atímicos con xenoinjertos de leucemia promielocítica humana HL-60. Farmacocinética: después de la administración de la primera dosis recomendada de 9 mg/m² de gemtuzumab ozogamicina, administrada en una infusión de 2 horas, la semi-vida de eliminación de la caliqueamicina total y no conjugada fue de unas 41 y 143 horas, respectivamente. Después de la segunda dosis de 9 mg/m² , la semi-vida de la caliqueamicina total se incrementó a cerca de 64 horas y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fue dos veces mayor que en el primer período. El AUC para la caliqueamicina no conjugada aumentó 30% después de la segunda dosis. El peso, edad, género y área de superficie corporal ( BSA ) no afectaron la farmacocinética del gemtuzumab ozogamicina.Algunos pacientes, especialmente los pacientes previamente tratados con un transplante de médula, tienen un riesgo subyacente de venoclusión. La AUC de caliqueamicina total se correlacionó con el riesgo adicional de hepatomegalia y enfermedad veno-oclusiva. (VOD). Los estudios metabólicos indican liberación hidrolítica del derivado de caliqueamicina a partir del gemtuzumab ozogamicina. Se encontraron muchos metabolitos de este derivado después de la incubación in vitro de gemtuzumab ozogamicina en cultivos de microsomas hepáticos humanos y de células de leucemia promielocítica HL-60. No se han realizado estudios metabólicos para caracterizar los posibles isoenzimas implicadas en la vía metabólica del gemtuzumab ozogamicina. Toxicidad: no se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del gemtuzumab ozogamicina El gemtuzumab ozogamicina fue clastogénico en el ratón en el ensayo de micronúcleos en vivo. Este resultado positivo es consistente con la conocida capacidad de caliqueamicina para causar roturas de la doble hebra del ADN. El gemtuzumab ozogamicina afecta adversamente a los machos pero no a las hembras en los estudios de fertilidad en ratas. Tras la administración diaria de gemtuzumab ozogamicina a ratas macho durante 28 días en dosis de 0.02 a 0.16 mg/kg/día (aproximadamente 0.01 a 0.11 veces la dosis humana) el gemtuzumab ozogamicina causó una disminución de las tasas de fertilidad, un reducción de la motilidad y del número de espermatozoides, un aumento de la incidencia de anomalías del esperma y evidencia microscópica de alteraciones de los espermatogonios. Estos resultados no resolvieron después de un período de recuperación de 9 semanas. El tratamiento diario de ratas preñadas con el gemtuzumab ozogamicina durante la organogénesis causó disminuciones dosis-dependientes en el peso fetal así como una reducción de la osificación esquelética fetal con dosis de 0.025 mg/kg/día. Las dosis de 0.060 mg/kg/día (aproximadamente 0.04 veces la dosis humana recomendada) produjo un aumento de la mortalidad embrionaria y fetal (aumento del número de resorciones y disminución en el número de fetos vivos por camada). Se observaron alteraciones externas, viscerales y esqueléticas con la dosis de 0.060 mg/kg/día incluyendo malformaciones escápula, de los dedos (ectrodactilia, braquidatilia) en una o ambas patas traseras, ausencia del arco aórtico, costillas onduladas, anomalías de los huesos largos en las patas anteriores (húmero corto y grueso, radio deforme y cúbito corto y grueso), ausencia del centro vertebral y fusion del esternón con las costillas, Esta dosis también se asoció con toxicidad materna (ganancia de peso disminuida, disminución del consumo de alimento)
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración intravenosa:
La metilprednisolona administrada previamente a la infusión de gemtuzumab ozogamicina reduce los síntomas relacionados con la infusión.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El gemtuzumab ozogamicina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al gemtuzumab ozogamicina o cualquiera de sus componentes, al anticuerpo anti-CD33 (hP67.6), y a derivados de caliqueamicina o ingredientes inactivos . La administración de gemtuzumab ozogamicina puede provocar reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia) y otras reacciones relacionadas con la infusiónque pueden incluir eventos pulmonares graves. Ocasionalmente, estas reacciones de hipersensibilidad y eventos pulmonares han sido fatales. En la mayoría de los casos, los síntomas relacionados con la infusión ocurrieron durante la infusión o en las 24 horas siguientes.La infusión de gemtuzumab ozogamicina debe ser interrumpida en los pacientes que experimenten disnea o hipotensión clínicamente significativa. Los pacientes deben ser vigilados hasta los signos y los síntomas se resuelven completamente . La interrupción del tratamiento con gemtuzumab ozogamicina debe ser considerada en los pacientes que presentan anafilaxia, edema pulmonar o síndrome agudo de dificultad respiratoria. Debido a que los pacientes con elevados recuentos de blancos en la sangre periférica pueden estar en mayor riesgo de eventos pulmonares y del síndrome de lisis tumoral, los médicos deben considera una leucoreducción con hidroxiurea o leucoferesis para reducir la cuenta de blancos por debajo de 30.000/µl antes de la administración de gemtuzumab ozogamicina. Se ha descrito hepatotoxicidad, incluyendo la enfermedad veno-oclusiva hepática severa, en asociación con el uso de gemtuzumab ozogamicina como agente único, como parte de un régimen de quimioterapia de combinación y en pacientes sin antecedentes de enfermedad del hígado o de trasplante de células madre hematopoyéticas. Los pacientes tratados con gemtuzumab ozogamicina antes o después de un trasplante de células madre hematopoyéticas, los pacientes con enfermedad hepática subyacente o función hepática anormal y los pacientes que reciben el gemtuzumab ozogamicina en combinación con otra quimioterapia corren un mayor riesgo para el desarrollo de la enfermedad veno-oclusiva (VOD). Se han producido muertes por insuficiencia hepática y VOD se ha observado en pacientes tratados con gemtuzumab ozogamicina. Los médicos deben vigilar a los pacientes cuidadosamente para los síntomas de hepatotoxicidad, particularmente VOD. Estos síntomas pueden incluir: aumento rápido de peso, dolor en el hipocondrio derecho, hepatomegalia, ascitis y elevaciones en la bilirrubina o enzimas hepáticas. Sin embargo, la supervisión cuidadosa puede no identificar a todos los pacientes en riesgo o prevenir las complicaciones de la hepatotoxicidad.
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El gemtuzumab ozogamicina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Este fármaco puede causar daño fetal. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si el gemtuzumab ozogamicina se utiliza en el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, el paciente debe ser informado de un riesgo potencial para el feto. Las mujeres fértiles deben ser aconsejadas para evitar quedarse embarazadas mientras está recibiendo tratamiento con gemtuzumab ozogamicina. Se desconoce si el gemtuzumab ozogamicina inyectable se excreta en la leche humana. Sin embargo, dado que muchos fármacos, incluyendo las inmunoglobulinas se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias en los lactantes se debe tomar una decisión si descontinuar la lactancia o descontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
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INTERACCIONES No se han llevado a cabo estudios formales de interacciones farmacológicas con el gemtuzumab ozogamicina y otros fármacos. No puede descartarse un potencial de interacción con fármacos afectados por enzimas del citocromo P450. Se desconoce si el gemtuzumab ozogamicina interfiiere con las pruebas diagnósticas rutinarias.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas del gemtuzumab fueron determinadas a partir de los datos de 277 pacientes con recaídas de leucemia mieloide en dosis de 9 mg/m² administradas como dos infusiones intravenosas separadas por 14 días Las reacciones adversas relacionas con la infusion fueron:
La fiebre y los escalofríos fueron observados comúnmente a pesar del tratamiento profiláctico con paracetamol ys antihistamínicos. Generalmente, estos síntomas ocurrieron en el final de la infusión de 2 horas y se resolvieron después de 2 a 4 horas con terapia de apoyo incluyendo paracetamol, difenhidramina, y líquidos intravenosos. Todos estos eventos ocurrieron el mismo día que la infusión de gemtuzumab. Se observaron menos eventos relacionados con la infusión después de la segunda dosis. La metilprednisolona administrada antes de la infusión del gemtuzumab puede mejorar los síntomas relacionados con la infusión. No fueron detectados anticuerpos a gemtuzumab en ninguno de los 277 pacientes, incluyendo los 20 pacientes que recibieron más de 1 curso de tratamiento durante el estudio, en la fase 2. Dos pacientes en un estudio de la fase 1 desarrollaron títulos del anticuerpo contra la porción de caliqueamicina del gemtuzumab después de tres dosis. Un paciente experimentó fiebre, hipotensión y disnea transitorias; el otro paciente no tuvo ningún síntoma clínico. La mayor toxicidad asociada al gentuzumab es la mielosupresión severa: durante la fase de tratamiento, 267/272 (98%) pacientes experimentaron la neutropenia del grado 3 o de grado 4. En todos los casos, los tiempos medios a la recuperación de la cuenta de neutrófilos a 50.000/ml de los pacientes fue de 40,0 a 43,0 días. Durante fase del tratamiento, 143/276 (52%) de los pacientes experimentaron anemia del grado 3 o de grado 4 y 272/276 (99%) pacientes experimentaron trombocitopenia de grado 3 o de grado 4. Durante la fase de tratamiento, 84/277 (30%) de los pacientes experimentaron infecciones de grado 3 o grado 4, incluyendo infecciones oportunistas. Las infecciones de grado 3 más frecuentes y las de grado 4 fueron sepsis (17%), pulmonía (8%), shock (4%), otras infecciones (3%), estomatitis (2%), y herpes simplex (2%). Durante la fase de tratamiento, 36/277 (13%) de los pacientes experimentaron sangrado de grado 3 o grado 4. Los eventos hemorrágicos más comunes para todos los pacientes fueron epistaxis (3%), hemorragia cerebral (2%), hemorragia intracraneal (1%), melena (1%), petequias (1%), hematuria (1%) y coagulación intravascular diseminada (1%). En algunos pacientes fue necesaria la admistración de transfusiones. Un total de 69/277 (25%) de los pacientes mostró mucositis o estomatitis oral. Durante la fase de tratamiento, 9/277 (3%) pacientes experimentaron la estomatitis/mucositis de grado 3 o 4 después de la primera dosis. En los estudios clínicos, 80/274 (29%) pacientes experimentaron la hiperbilirrubinemia de grado 3 o grado 4. Igualmente 26/274 (9%) de los pacientes experimentaron anomalías de grado 3 o grado 4 en los niveles de ALT, y 49/274 (18%) pacientes experimentaron anomalías de grado 3 o grado 4 en los niveles de AST. Un paciente murió por insuficienci hepática después del ajuste del síndrome de la lisis tumoral y con fallo orgánico multisistema 22 días después del tratamiento. Otro paciente murió después de un episodio de ictericia y hepatosplenomegalia persistentes 156 días después del tratamiento. La ascitis, un efecto adverso que se puede asociar al daño hepático, fue observada en 8 pacientes. Las anormalidades de la función hepática fueron a menudo transitorias y reversibles.El gentuzumab de administró un total de 299 a 277 pacientes, identificándose 16 casos de veno-oclusión en 15 pacientes La incidencia de VOD en los pacientes tratados con gemtuzumab que no tuvo transplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) anterior o posterior fue del 1,0%. El riesgo de desarrollar VOD fue el 20% para los pacientes con una historia de HSCT antes de la administración de gemtuzumab ozogamicina. En los pacientes que recibieron transplante de células madre hematopoyéticas después de la administración de gemtuzumab, el riesgo de desarrollar VOD fue del 15%. En los 15 pacientes que desarrollaron VOD, 9 pacientes mostraron VOD fatal o VOD en curso en la hora de la muerte. El prurito fue observado en 18/277 (6%) pacientes, mientras que la erupción ocurrió en 51/277 (18%) pacientes. Se detectó herpes simplex cutáneo en 59/277 (21%) pacientes. Ningun paciente experimentó alopecia. La tasa de mortalidad total dentro de los 28 días siguientes a la última dosis fue del 16% (44/277). La tasa de mortalidad fue del 14% (17/120) para los pacientes que eran de < 60 años de edad, y 17% (27/157) para los pacientes que fueron igual a 60 años de edad.
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No se han reportado casos de sobredosis de gemtuzumab en la experiencia clínica. No se probaron dosis únicas superiores a 9 mg/m² en adultos. Cuando se administró una dosis única de gemtuzumab a los animales, la mortalidad se observó en ratas a dosis de 2 mg/kg (aproximadamente 1,3 veces la dosis humana), y en monos machos a la dosis de 4,5 mg/kg (aproximadamente 6 veces la dosis humana). Se desconocen los síntomas de sobredosis de gemtuzumab.En caso de sobredosis se deben seguir medidas de apoyo general. La presión arterial y los recuentos sanguíneos deben ser cuidadosamente monitorizados. El gemtuzumab ozogamicina no es dializable.
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PRESENTACIONES MYLOTARG, gemtuzumab, polvo para infusión, 5 mg El gentuzumab ozogamicina fue retirado del mercado en el 2010. Sin embargo se sigue utlizando en casos de pacientes resistentes a otros tratamientos. Nunca fue aprobado por la EMEA.
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 20 de Julio de 2017. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda CD33 positiva en primera recaída.
