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DESCRIPCION El Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinant. Se utiliza como adyuvante en el tratamiento en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico activo (LES) Mecanismo de acción: el belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1b que se une específi-camente a la forma soluble de la proteína estimuladora de linfocitos B humanos (BLyS, también conocido como BAFF y TNFSF13B). El belimumab bloquea la unión de la BLyS soluble, un factor de supervivencia de la célula B, a sus receptores en las células B. El belimumab no se une a las células B directamente, pero mediante su unión a BLyS, este fármaco inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo células B autorreactivas, reduciendo la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. Los niveles de BLyS se encuentran elevados en pacientes con lupus eritematosos sistémico y otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, no se conoce completamente la contribución relativa de los niveles de BLyS a la fisiopatología del LES. Farmacocinética:
el belimumab se administra por perfusión intravenosa,
observándose las concentraciones máximas del fármavo
en el suero al final de la perfusión, o poco después de
la misma. La concentración máxima en suero es de 313
mg/ml (rango: 173-573 mg/ml). El belimumab
se distribuye a los tejidos con un volumen global de distribución
de 5,29 litros. Al ser el belimumab una proteína cuya vía
de metabolización esperada es la degradación a péptidos
de pequeño tamaño y a aminoácidos individuales mediante
enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente, no es posible
la realización de estudios clásicos de biotransformación.
Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada (personas de 65 años o más): belimumab se ha estudiado en un número limitado de pacientes de edad avanzada. No parece que la edad no afecta la exposición a belimumab. Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de belimumab. Sin embargo, durante el desarrollo clínico, belimumab fue estudiado en pacientes con LES e insuficiencia renal (261 sujetos con insuficiencia renal moderada, aclaramiento de creatinina ≥30 y <60 ml/min; 14 sujetos con insuficiencia renal grave, aclaramiento de creatinina > 15 y <30 ml/min). La reducción en el aclaramiento sistémico del belimumab fue de 1,4% para insuficiencia renal leve (75 ml/min), 11,7% para moderada (45 ml/min) y 24,0% para grave (22,5 ml/min). Aunque la proteinuria (> 2 g/día) incrementó el aclaramiento de belimumab y las disminuciones en el aclaramiento de creatinina disminuyeron su aclaramiento, estos efectos se encuentran dentro del rango de variabilidad esperado. Por tanto, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios específicos
para examinar los efectos de la insuficiencia hepática en la
farmacocinética de belimumab. El belimumab, como todas las proteínas,
es catabolizado mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen
ampliamente, y que no están restringidas al tejido hepático,
por lo que es poco probable que cambios en la función hepática
tengan efectos en la eliminación de belimumab. Toxicidad: La administración intravenosa y subcutánea en monos dió como resultado la reducción esperada en el recuento de células B en los tejidos periférico y linfoide, sin evidencias toxicológicas asociadas. Se
han realizado estudios de reproducción en monos cynomolgus a
los que se administró 150 mg/kg de belimumab por perfusión
intravenosa (aproximadamente 9 veces la exposición clínica
máxima anticipada en humanos) cada 2 semanas durante 21 semanas.
Este tratamiento no se asoció con efectos tóxicos sobre
la madre, ni toxicidad en el desarrollo ni teratogenicidad. Como belimumab es un anticuerpo monoclonal, no se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad ni estudios de fertilidad (masculina o femenina).
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INDICACIONES Y POSOLOGIAEl tratamiento con belimumab debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del lupus. Las perfusiones de belimumab deben administrarse por un profesional sanitario cualificado con experiencia en la administración de tratamientos por perfusión. La administración de belimumab puede producir reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusión. Por tanto, este fármaco debe administrarse en un entorno que disponga de recursos para el manejo de estas reacciones de forma inmediata. Algunos autores recomiendan antes de la perfusión puede administrar premedicación incluyendo un antihistamínico, acompañado o no de un antipirético
Administración intravenosa
Pacientes con insuficiencia renal: aunque el aclaramiento del belimubab se reduce en la insuficiencia renal, no parece ser necesario un ajuste de la dosis. Sin embargo, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave Pacientes con insuficiencia hepática: no son necesarias reducciones en las dosis
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONESEl belimumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Por no haber sido estudiado suficientemente no se aconseja el uso del belimumab en lupus del sistema nervioso central activo grave, en nefritis lúpica activa grave, pacientes con antecedentes o infección activa por virus de hepatitis B ó C, pacientes con hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA <10 mg/dl) y pacientes con antecedentes de trasplante de órgano mayor o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante renal. Tampoco se recomienda en pacientes con SIDA. El mecanismo de acción de belimumab puede aumentar el riesgo potencial de desarrollar infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Los médicos deberán tener precaución cuando consideren el uso de este anticuerpo monoclonal en pacientes con infecciones crónicas o con antecedentes de infección recurrente. Los pacientes que reciben tratamiento para infecciones crónicas no deben iniciar el tratamiento con belimumab. Los pacientes que desarrollen una infección mientras se encuentran en tratamiento con belimumab deben ser estrechamente monitorizados. Se desconoce el riesgo de utilizar belimumab en pacientes con tuberculosis activa o latente. No deben administrarse vacunas de virus vivos durante 30 días antes, o al mismo tiempo que el belimumab. No se dispone de información sobre la transmisión secundaria de infección de personas que recibieron vacunas de virus vivos a pacientes tratados con belimumab. Dado su mecanismo de acción, belimumab puede interferir con la respuesta a la inmunización. Se desconoce la eficacia de la vacunación simultánea en pacientes que reciben belimumab aunque algunos datos limitados sugieren que no afecta se significativamente la capacidad para mantener una respuesta inmune protectora a la inmunización recibida antes de la administración del anticuerpo monoclonal Todos los medicamentos inmunomoduladores, incluyendo el belimumab, pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Se debe tener precaución cuando se considera el tratamiento con belimumab en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o cuando se continúa el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia maligna.
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El belimumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Existen datos limitados relativos sobre el uso de belimumab en mujeres embarazadas al no haberse realizado estudios específicos. Los estudios en monos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción aparte del efecto farmacológico esperado, como es la reducción de células B. Se recomienda no utilizar belimumab durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario. Se desconoce si el belimumab se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente tras la ingestión. Sin embargo, el belimumab fue detectado en la leche de las hembras mono a las que se les administró 150 mg/kg cada 2 semanas. Dado que los anticuerpos maternos (IgG) se excretan en la leche materna, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con belimumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. No hay datos sobre los efectos del belimumab en la fertilidad humana. Los efectos en la fertilidad masculina y femenina no han sido evaluados formalmente en estudios animales.
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INTERACCIONESNo se han realizado estudios de interacción.
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REACCIONES ADVERSASDebido a que el tratamiento del lupus eritematoso sistémico lleva de forma concomitante corticosteroides, medicamentos inmunomoduladores, antimaláricos, o antiinflamatorios no esteroideos, es difícil atribuir un efecto secundario al belimumab. En
el 93% de los pacientes tratados con Belimumab + tratamiento estándar
y en el 92% de los pacientes tratados con placebo + tratamiento estándar
se producen reacciones adversas de un tipo u otro. Las reacciones adversas
notificadas más frecuentemente (> 10% de los pacientes con
LES tratados con belimumab junto con el tratamiento estándar
y en un porcentaje > 1% mayor que placebo) fueron náusea,
diarrea, y pirexia. La proporción de pacientes que suspendió
el La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad que se produjeron durante o el mismo día de una perfusión fue el 17% en el grupo que recibió belimumab, y el 15% en el grupo que recibió placebo, de los que el 1% y 0,3%, respectivamente, requirieron interrupción permanente del tratamiento. Infecciones:
la incidencia global de las infecciones fue 70% en el grupo que recibió
belimumab 67% en el grupo que recibió placebo. Las infecciones
mas frecuentes fueron nasofaringitis, bronquitis, faringitis, cistitis,
y gastroenteritis vírica. Se produjeron infecciones graves en
el 5% de los pacientes que recibieron belimumab o placebo. Las infecciones
que condujeron a una interrupción del tratamiento se produjeron
en el 0,6% de los pacientes que recibieron belimumab y en el 1% de los
pacientes que recibieron placebo. Trastornos psiquiátricos: se produjo insomnio en el 7% del grupo que recibió belimumab y en el 5% del grupo placebo. Se notificaron casos de depresión en 5% y 4% de los grupos que recibieron belimumab y placebo, respectivamente. Trastornos gastrointestinales: los pacientes obesos (IMC >30 kg/m) tratados con belimumab presentaron tasas más altas de náusea, vómitos y diarrea frente a placebo, y en comparación con los pacientes con peso normal (IMC ≥18,5 a ≤30 kg/m2). Ninguno de estos acontecimientos gastrointestinales en los pacientes obesos fueron graves. Otras reacciones adversas menos frecuentes fueron migraña, urticaria, erupción cutánea, angioedema y dolor en las extremidades
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PRESENTACIONESBENLYSTA, vial 120 mg de belimumab
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 3 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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Tratamiento
adyuvante del lupus eritematoso sistémico: