DESCRIPCION

El dinituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico compuesto por cadenas murinas ligera y pesada de longitug variable y por regiones constantes de la cadena pesada de IgG1 y ligera kappa humanas. Se une al disialogangliosido glicolipido GD2. Se utiliza en el tratamiento de neuroblastoma pediátrico.

Mecanismo de acción: el dinutuximab reacciona específicamente con el gangliósido GD2, altamente expresado en la superficie de las células de neuroblastoma y expresado mínimamente en la superficie de las neuronas humanas normales, las fibras nociceptoras periféricas y los melanocitos cutáneos. El dinutuximab se une a las líneas celulares de neuroblastoma susceptibles de expresar GD2 in vitro, induciendo tanto la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) como la cdependiente del complemento in vitro. En presencia de células efectoras humanas (células mononucleares de sangre periférica (CMSP) y granulocitos de donantes humanos sanos) el dinutuximab media la lisis de diversas líneas celulares de neuroblastoma de forma dependiente de la dosis. Los granulocitos son más eficaces que las CMSP para mediar la citotoxicidad de las células de neuroblastoma dependiente del dinutuximab, ya que se produce una lisis celular potenciada con la adición de GM- CSF. Los estudios "in vivo" demuestran que el dinutuximab por sí solo o en combinación con IL-2 puede inhibir parcialmente el crecimiento tumoral en ratones. El aumento de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos en presencia de GM- CSF e IL -2 es el fundamento para combinar estas citocinas con dinutuximab en los estudios clínicos.

La neurotoxicidad inducida por el dinutuximab se debe probablemente a la inducción de una alodinia mecánica, que puede estar mediada por la reactividad del dinutuximab con el antígeno GD2 ubicado en la superficie de las fibras nerviosas periféricas o en la mielina.

Farmacocinética: la farmacocinética del dinutuximab se evaluó mediante un análisis poblacional en un estudio clínico de dinutuximab en combinación con GM-CSF, IL-2 y isotretinoína. En este estudio, 27 niños con neuroblastoma de alto riesgo (edad: 3.9 ± 1.9 años) recibió hasta 5 ciclos de dinutuximab a 17.5 mg/m²/día en forma de infusión intravenosa durante 10 a 20 horas en 4 días consecutivos cada 28 días. La concentración de dinutuximab plasmática máxima observada (Cmax) fue 11,5 mg/mL. El volumen medio de distribución en estado estable (Vdss) fue 5,4 L (28%). El aclaramiento fue de 0.21 L/día (62%) y aumentó con tamaño de cuerpo . La semi-vida terminal fue de 10 días (56%). No se han realizado estudios farmacocinéticos formales en pacientes con deterioro renal o hepático. El dinutuximab es una proteína cuya vía metabólica previsible es la degradación a péptidos pequeños y aminoácidos individuales por la acción de las enzimas proteolíticas ubicuas. No se han realizado estudios clásicos de biotransformación.

Toxicidad: se ha administrado dinutuximab (o el anticuerpo monoclonal murino) a ratones, conejos, ratas y perros en dosis única o dosis repetidas que superaban la dosis utilizada clínicamente. Se observaron reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento en ratas (caracterizadas por congestión centrolobulillar, división celular anómala, necrosis hepatocelular y fibrosis interlobulillar/en torno a la vena central) que pueden estar relacio nadas con trastornos circulatorios y cambios indicativos de aumento de la hematopoyesis (elevada tasa de reticulocitos o recuento plaquetario, aumento de la celularidad de las células hematopoyéticas en la médula ósea femoral y esternal o hematopoyesis ex tramedular en el hígado y en el bazo). Se observó que estos cambios tenían una intensidad muy leve o leve y se recuperaban o tendían a recuperarse tras la supresión de la administración. No se observaron signos clínicos de toxicidad para el SNC.

No se han realizado estudios en animales para evaluar la carcinogenicidad, genotoxicidad o toxicidad para la reproducción y el desarrollo. En ratas macho y hembra, la administración de dinutuximab no ocasionó efectos adversos sobre los órganos reproductores a exposiciones al menos 60 veces superiores a las utilizadas clínica-mente.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El dinutuximab está indicado para el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo en pacientes mayores de 12 meses hasta 12 años, que previamente hayan recibido una quimioterapia de inducción y alcanzado al menos una respuesta parcial, seguida de terapia mieloablativa y trasplante autólogo de células madre (ASCT). Se administra en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos-macró-fagos (GM-CSF), interleucina-2 (IL-2) y isotretinoína.

• Antes de un tratamiento, verificar que los pacientes tienen funciones hematológica, respiratoria, hepática y renal adecuadas.
• Administrar la hidratación y premedicación necesaria antes de la iniciación de cada infusión de dinutuximab.

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: La dosis recomendada de Unituxin es de 17,5 mg/m²/día administrada como una infusión intravenosa durante 10 a 20 horas durante 4 días consecutivos para un máximo de 5 ciclos (tablas 1 y 2 )
  Iniciar a una velocidad de infusión de 0,875 mg/m²/hora durante 30 minutos . La velocidad de infusión puede aumentarse gradualmente según sea tolerado hasta una velocidad máxima de 1,75 mg/m²/hora.

Pauta posológica de los ciclos 1, 3 y 5 para dinutuximab, GM -CSF e isotretinoína

• (GM- CSF): factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos : 250 μg/m 2 /día, administrados en inyección subcutánea (muy recomendado) o perfusión intravenosa a lo largo de 2 horas.
• Dinutuximab: 17,5 mg/m 2 /día, administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 10- 20 horas.
• Isotretinoína: para un peso corporal superior a 12 kg: 80 mg/m2 administrados por vía oral dos veces al día para una dosis total de 160 mg/m 2 /día; para un peso corporal de hasta 12 kg: 2,67 mg/kg administrados por vía oral dos veces al día para una dosis diaria total de 5,33 mg/kg/día (redondear la dosis a los 10 mg más próximos)

Pauta posológica de los ciclos 2 y 4 para Unituxin e IL -2; pauta posológica de los ciclos 2, 4 y 6 para la isotretinoína

• Interleucina -2 (IL -2): 3 mUI/m 2 /día administradas en perfusión intravenosa continua a lo largo de 96 horas los días 1-4 y 4,5 mUI/m 2 /día los días 8-11.
• Dinutuximab: 17,5 mg/m 2 /día, administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 10 -20 horas
• Isotretinoína: para un peso corporal superior a 12 kg: 80 mg/m 2 administrados por vía oral dos veces al día para una dosis total de 160 mg/m 2 /día; para un peso corporal de hasta 12 kg: 2,67 mg/kg administrados por vía oral dos veces al día para una dosis diaria total de 5,33 mg/kg/día (redondear la dosis a los 10 mg más próximos)

El tratamiento con dinutuximab se debe discontinuar en caso de las siguientes reacciones adversas graves:

	Anafilaxis de grado 3 o 4
	Reacciones alérgicas de grado 3 o 4
	Síndrome de extravasación capilar de grado 3 o 4
	Hipotensión (TA sistólica < 70 mmHg)
	Infeccion diseminada o septicemia de grado 3 o 4
	Enfermedad del suero de grado 3 o 4
	Dolor de grado 3 que no responde a las medidas mas agresivas
	Neuropatía sensorial de gradoe 4 o neuropatía sensorial de grado 3 que interfiere con la actividad diaria durante más de dos semanas
	Neuropatía motora de grado 2
	Pérdida de visión total o subtotal
	Hiponatremia de grado 4 a pesar de un manejo adecuado de los fluidos
	Síndrome hemolítico urémico

Se han observado reacciones graves y potencialmente mortales con la infusión en el 26% de los pacientes tratados con dinituximab Se debe llevar a cabo una prehidratation y se requiereuna premedicación incluyendo antihistamínicos antes de cada infusión de dinituximab. Se deben vigilar los pacientes acerca de signos y síntomas de una reacción de la infusión durante y al menos cuatro horas después de cada infusión de dinituximab. Interrumpir inmediatamente la infusión de dinituximab si se producen reacciones graves e interrumpirla permanentemente en casos de anafilaxia.

Se debe disponer de forma inmediata de epinefrina e hidrocortisona durante la administración de dinutuximab para afrontar las reacciones alérgicas potencialmente mortales. Se recomienda que el tratamiento de dichas reacciones incluya la administración de hidrocortisona en bolo intravenoso y epinefrina en bolo intravenoso una vez cada 3-5 minutos en función de la respuesta clínica.

El dinituximab produce dolor neuropático severo en la mayoría de los pacientes. Se debe administrar por vía intravenosa un opiáceo antes de, durante y durante 2 horas tras la finalización de la infusión de dinituximab. En los estudios clínicos de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo, una neuropatía sensorial periférica de grado 3 ocurrió en 2- 9% de los pacientes. En estudios clínicos de dinituximab relacionados con anticuerpos de unión a GD2, la neuropatía motora severa se observó en lños adultos. No siempre tuvo lugar la resolución de la neuropatía motora. Discontinuar el dinituximab en los casos de dolor insoportable, neuropatía sensorial severa o neuropatía motora periférica moderada a severa.

El síndrome de extravasación capilar es más probable cuando se administra dinutuximab con IL -2. Se recomienda administrar metolazona por vía oral o furosemida intravenosa cada 6 -12 horas en caso necesario. Se debe utilizar oxígeno complementario, asistencia respiratoria y tratamiento de reposición de volumen plasmático con albúmina en la medida necesaria en función de la respuesta clínica. Entre los signos y síntomas característicos figuran la hipotensión, edema generalizado, ascitis, disnea, edema pulmonar e insuficiencia renal aguda asociada con hipoalbuminemia y hemoconcentración.

Se ha observado un síndrome hemolítico urémico atípico en ausencia de infección documentada con resultado de insuficiencia renal, anomalías electrolíticas, anemia e hipertensión. Se debe instaurar tratamiento sintomático, incluyendo un control del estado de hidratación, las anomalías electrolíticas, la hipertensión y la anemia.

Se han descrito desórdenes neurológicos oculares del experimentados por dos o más pacientes tratados con dinutuximab que incluyen visión borrosa, fotofobia, midriasis, pupilas fijas o desiguales, trastorno del nervio óptico, ptosis del párpado y papiledema.

En el estudio 1, 3 pacientes (2%) en el grupo tratado con dinutuximab/isotretinoína experimeneon visión borrosa, en comparación con ningún paciente en el grupo tratado con isotretinoína. En un paciente tratado con dinutuximab/isotetinoina se observó diplopia, midriasis y tamaño pupilar desigual, en comparación con ningún paciente en el grupo de isotretinoina. No se documentó la duración de los trastornos oculares.

En el estudio 3, los desórdenes del ojo ocurrieron en 16 pacientes (15%) , y en 3 (3%) no se documentó la resolución de esta reacción adversa. Entre los casos con resolución documentada, la media de la duración de los trastornos oculares fue 4 días (rango: 0, 221 días).

Se debe interrumpir el tratamiento con dinutuximab en los pacientes que experimentan dilatación de la pupila con el débil reflejo de luz o de otras alteraciones visuales que no causan pérdida de la visión. En el caso de resolución y si se justifica continuar el tratamiento con dinutuximab, disminuir la dosis en un 50%. Suspender permanentemente con dinutuximab en pacientes con signos recurrentes o síntomas de un desorden del ojo después de la reducción de la dosis y en pacientes que experimenten pérdida de visión

El dinutuximab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, No se han realizado estudios clinicos con el dinutuximab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar este fármaco durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen anticonceptivos durante 6 meses después de la interrupción del tratamiento.

Se sabe que la IgG humana se excreta en la leche materna. No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de dinutuximab en la leche materna. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con dinutuximab.

e desconocen los efectos del dinutuximab sobre la fertilidad en seres humanos. No se han realizado estudios de fertilidad en animales; no obstante, en ratas macho y hembra no se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones. Sin embargo, no se recomienda utilizar corticoesteroides sistémicos debido a la posible interferencia con la activación inmunitaria que es necesaria para la acción terapéutica del dinutuximab. Tampoco se recomienda utilizar inmunoglobulina intravenosa después del autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (ATPH). Si es necesario, su uso se debe limitar a los primeros 100 días después del ATPH, ya que la inmunoglobulina puede interferir con la citotoxicidad celular dependiente del di nutuximab. No se debe administrar inmunoglobulina entre dos semanas antes y una semana después de finalizar cada ciclo de dinutuximab.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas del dinutuximab se han identificado a partir de 984 pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. Las reacciones adversas se definen como aquellos acontecimientos adversos que han tenido lugar con más frecuencia en el grupo tratado con dinutuximab, GM -CSF, IL -2 e isotretinoína, en comparación con el grupo de control tratado con isotretinoína.

Las reacciones adversas ocurridas con más frecuencia (más del 30 % de los pacientes) durante los estudios del neuroblastoma fueron hipotensión (67 %), dolor (66 %), hipersensibilidad (56 %), pirexia (53 %), urticaria (49 %), síndrome de extravasación capilar (45 %), anemia (45 %), hipopotasemia (41 %), reducción del recuento plaquetario (40 %), hiponatremia (37 %), aumento de la alanina aminotransferasa (35 %), reducción del recuento de linfocitos (34 %) y reducción del recuento de neutrófilos (31 %). Se notificaron también reacciones adversas adicionales características de una respuesta alérgica, entre ellas reacción anafiláctica (18 %) y broncoespasmo (4 %).

Las reacciones adversas notificadas para los sujetos que recibieron dinutuximab en combinación con GM- CSF, IL -2 e isotretinoína clasificadas por sistema y frecuencias fueron las siguientes:

• Infecciones e infestaciones: frecuentes: Infección relacionada con el dispositivo, aumento de la propensión a las infecciones, bacteriemia, enterocolitis.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: Anemia; frecuentes: poco frecuentes: neutropenia febril, síndrome hemolítico urémico atípico,
• Trastornos del sistema inmunológico: muy frecuentes: reacción anafiláctica, hipersensibilidad:; frecuentes : síndrome de liberación de citocinas; poco frecuentes: enfermedad del suero.
• Trastornos endocrinos: poco frecuentes: hipertiroidismo.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: hipopotasemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipoalbuminemia , hiperglucemia, reducción del apetito; frecuentes: hipomagnesemia, acidosis, hipoglucemia
• Trastornos del sistema nervioso. frecuentes: neuralgia, neuropatía periférica, cefalea; poco frecuentes: síndrome de encefalopatía posterior reversible
• Trastornos oculares: muy frecuentes: visión borrosa, fotofobia, midriasis; poco frecuentes: anisocoria
• Trastornos cardíacos: muy frecuentes: taquicardia (sinusal, auricular, ventricular); poco frecuentes: fibrilación auricular, arritmia ventricular.
• Trastornos vasculares: muy frecuentes: síndrome de extravasación capilar, hipotensión , hipertensión.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: Hipoxia, tos , disnea; frecuentes: broncoespasmo, edema pulmonar.; poco frecuentes: estridor, edema laríngeo
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas; frecuentes: estreñimiento, hemorragia digestiva baja
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. mu frecuentes: urticaria, prurito; frecuentes: exantema maculopapuloso

No se han notificado casos de sobredosis de dinutuximab. En los ensayos clínicos se han administrado dosis programadas de dinutuximab de hasta 120 mg/m2 (60 mg/m 2 /día) con un perfil de reacciones adversas similar al descrito anteriormente. En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático adecuado

PRESENTACION

UNITUXIN, Cada vial contiene 17,5 mg de dinutuximab en 5 ml.

REFERENCIAS

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• Prapa M, Caldrer S, Spano C, Bestagno M, Golinelli G, Grisendi G, Petrachi T, Conte P, Horwitz EM, Campana D, Paolucci P, Dominici M. A novel anti-GD2/4-1BB chimeric antigen receptor triggers neuroblastoma cell killing. Oncotarget . 2015 Sep 22;6(28):24884-94