DESCRIPCION

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 cuya diana es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El cetuximab se utiliza en combinación con irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Mecanismo de acción: el receptor del factor de crecimiento epidermico está implicado en el control de la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular, la angiogénesis, la migración celular y la invasión celular metastasica. El cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces superior a la de los ligandos endógenos. El cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, inhibiendo su función. Además induce la internalización de EGFR con la correspondiente disminución de los receptores disponibles en la superficie celular. El cetuximab también dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo).

El cetuximab inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células tumorales humanas que expresan EGFR: in vitro, el cetuximab inhibe la producción de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y bloquea la migración de las células endoteliales. In vivo, el cetuximab inhibe la expresión de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y provoca una reducción de la neovascularización y metástasis tumorales.

Farmacocinética: se ha estudiado la farmacocinética del cetuximab administrado en monoterapia o en combinación con quimioterapia o radioterapia concomitante en ensayos clínicos. Las perfusiones intravenosas de cetuximab presentaron una farmacocinética dosis-dependiente a dosis semanales de 5 a 500 mg/m² de superficie corporal.

Cuando se administró cetuximab a una dosis inicial de 400 mg/ m² de superficie corporal, el volumen de distribución medio fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,9 l/m² ). Las concentraciones plasmáticas máximas fueron de 185±55 mg/ml y el aclaramiento de 0,022 l/h por m² de superficie corporal. La semivida de eliminación de cetuximab es prolongada, con unos valores que oscilan entre 70 y 100 horas. Las concentraciones séricas de cetuximab alcanzaron un estado de equilibrio ("steady state)bles al cabo de tres semanas de monoterapia con cetuximab. En un estudio en el que cetuximab se administró en combinación con irinotecán, las medias de los niveles mínimos de cetuximab fueron de 50,0 mg/ml en la semana 12, y 49,4 mg/ml en la semana 36. Se han descrito diversas vías que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas ellas implican la biodegradación del anticuerpo en moléculas de menor tamaño, esto es, pequeños péptidos o aminoácidos.

Las características farmacocinéticas de cetuximab no se ven influenciadas por la raza, la edad, el sexo, la función renal o hepática.

Toxicidad: a concentraciones clínicamente relevantes, el cetuximab presenta en monos Cynomolgus una pequeña toxicidad cutánea despues de dosis múltiples. Con dosis que producen unos niveles plasmáticos aproximadamente 17 veces superiores a los que se alcanzan en un tratamiento estándar en humano el cetuximab muestra una toxicidad cutánea grave y complicaciones letales.

Los datos preclínicos de genotoxicidad y tolerabilidad local tras administración accidental por vías diferentes a las de la perfusión, no indicaron un riesgo especial para los humanos.

No se han realizado estudios formales con animales para determinar el potencial cancerígeno del cetuximab ni para determinar sus efectos en la fertilidad masculina y femenina, o su potencial teratógeno.
No se han llevado a cabo estudios de toxicidad tras la co-administración de cetuximab e irinotecán.

Como todos los anticuerpos humanos quiméricos monoclonales, el cetuximab produce el desarrollo de anticuerpos antiquiméricos. Los datos actuales sobre el desarrollo de estos anticuerpos anti-cetuximab habiéndose apreciado niveles medibles de estos en el 3,7% de los pacientes estudiados. Hasta la fecha, no hay datos disponibles concluyentes sobre el efecto neutralizante de los anticuerpos anti-cetuximab. La aparición de estos anticuerpos anti-cetuximab no ha estado relacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad o cualquier otra reacción adversa.

A fecha de hoy no se dispone de datos preclínicos sobre el efecto de los anticuerpos anti-EGFR en la cicatrización de heridas. Sin embargo, en modelos preclínicos de cicatrización de heridas, los inhibidores EGFR selectivos de la tirosina-quinasa han mostrado inducir un retraso en la cicatrización de las heridas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El cetuximab en combinación con irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Aunque el 80% de los pacientes con cáncer colorectal metastásico presentan tumores EGFR-positivos, es recomendable la realización de una prueba diagnóstica para la detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR en el material tumoral.

La eficacia seguridad de cetuximab no han sido documentadas en tumores EGFR-negativos.

El cetuximab se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos antineoplásicos. Se precisa una estrecha monitorización durante la perfusión y durante 1 hora como mínimo después del final de la misma. Debe garantizarse la disponibilidad de equipos de reanimación. Antes de la primera perfusión se debe administrar al paciente un antihistamínico. Se recomienda esta medicación previa en todas las perfusiones posteriores.

Tratamiento del cáncer colorectal metastásico:

Administración intravenosa:

• Adultos: La dosis inicial es de 400 mg de cetuximab por m² de superficie corporal una vez a la semana. Las dosis semanales posteriores son de 250 mg/m² /semana.

El tiempo de perfusión recomendado para la dosis inicial es de 120 minutos. El tiempo de perfusión recomendado para las dosis semanales posteriores es de 60 minutos. La velocidad máxima de perfusión no debe superar los 5 ml/min. El cetuximab se presenta como una solución incolora que puede contener partículas visibles blanquecinas y amorfas inherentes al producto. Durante la administración se debe filtrar la solución a través de un filtro en línea de 0,2 micrómetros ó 0,22 micrómetros de tamaño de poro nominal.

En el caso de terapia combinada no se debe administrar el irinotecán antes de transcurrida 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.

• Poblaciones especiales: Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática normales. El cetuximab no ha sido estudiado en pacientes con trastornos hematológicos preexistentes Aunque la experiencia en ancianos es limitada, no es necesario, en principio, ajustar las dosis de cetuximab

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El cetuximab está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves conocidas al fármaco (grado 3 ó 4 de las CTCAE)

Si el paciente presenta una reacción de hipersensibilidad leve o moderada (grado 1 ó 2 de las CTCAE) puede reducirse la velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión más baja en todas las perfusiones posteriores. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4) en pacientes tratados con cetuximab. Los síntomas aparecen normalmente durante la perfusión inicial y hasta 1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas. Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición tardía de estos síntomas y darles instrucciones para que contacten con su médico si se presentan síntomas de hipersensibilidad. Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, se precisa la suspensión de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab y puede ser necesario un tratamiento de urgencia. Se recomienda prestar atención especial a aquellos pacientes con estado funcional disminuido y enfermedad cardiopulmonar previa

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está implicado en el desarrollo del feto y se ha comprobado que otros anticuerpos IgG1 atraviesan la barrera placentaria. No se dispone de estudios en animales ni de datos suficientes de mujeres embarazadas o en período de lactancia. Se recomienda encarecidamente que sólo se administre el cetuximab durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si el cetuximab se excreta en la leche materna por lo que se recomienda suspender la lactancia hasta un mes al menos después de la última dosis.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

No se han realizado estudios de las posibles interacciones del cetuximab con otros fármacos.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecan o viceversa. En un estudio de interacciones con irinotecán se observo que las características farmacocinéticas de cetuximab permanecen inalteradas tras la coadministración de una dosis única de irinotecán (350 mg/m2 de superficie corporal). De igual forma, la coadministración de cetuximab no alteró la farmacocinética del irinotecan.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con el cetuximab son:

Reacciones de tipo inmunológico: durante el tratamiento con cetuximab pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad en aproximadamente el 5% de los pacientes; alrededor de la mitad de éstas son graves. Las reacciones leves o moderadas (grado 1 ó 2) incluyen síntomas como fiebre, escalofríos, nauseas, erupción cutánea o disnea. Las reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4) suelen aparecer durante la perfusión inicial de cetuximab o antes de transcurrida una hora desde el final de la misma . Los síntomas incluyen la aparición rápida de obstrucción de las vías aéreas (broncospasmo, estridor, ronquera, dificultad para hablar), urticaria, y/o hipotensión.)

Si apareciera una reacción de hipersensibilidad grave, se precisa la suspensión de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab y puede ser necesario un tratamiento de urgencia. Se recomienda prestar atención especial a aquellos pacientes con estado funcional disminuido y enfermedad cardiopulmonar previa.

Disnea: se ha notificado disnea en el 25% de pacientes en estadios terminales de cáncer colorrectal. En pacientes ancianos y en pacientes con estado funcional disminuido o trastornos pulmonares previos,se observa un incremento en la incidencia de disnea, en algunas ocasiones grave

Si los pacientes desarrollan disnea durante el curso del tratamiento con cetuximab, se recomienda examinarlos para buscar signos de trastornos pulmonares progresivos. Han sido descritos casos individuales de trastornos intersticiales pulmonares en los que no se conoce la relación causal con el cetuximab.

Los pacientes de edad avanzada, estado funcional disminuido y trastornos pulmonares subyacentes, pueden presentar un riesgo aumentado de disnea, que puede ser grave y/o prolongada.

Reacciones cutáneas: las reacciones cutáneas son muy frecuentes pudiendo presentarse en más del 80% de los pacientes; aproximadamente el 15% de éstas son graves. Se manifiestan principalmente como erupción acneiforme y/o, con menor frecuencia, trastornos ungueales (ej. paroniquia). La mayor parte de reacciones cutáneas aparecen durante la primera semana de tratamiento. Generalmente suelen resolverse sin secuelas con el tiempo tras la interrupción del tratamiento, si se respetan los ajustes de la posología recomendados. La reacciones cutáneas de grado 2 se caracterizan por erupción cutánea que afectan como máximo hasta al 50% de la superficie corporal, mientras que las de grado 3, afectan a un porcentaje igual o superior al 50% de la superficie corporal

En el caso de una primera reacción cutánea grave después de una dosis el tratamiento se puede reanudar sin cambios en la dosis. Si se presentan reacciones cutáneas graves por segunda o tercera vez, debe interrumpirse el tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja (200 mg/m² de superficie corporal después de la segunda vez, y 150 mg/m² después de la tercera vez) sólo si la reacción ha remitido hasta grado 2. Si aparecen reacciones cutáneas graves por cuarta vez, o éstas no remiten hasta grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se precisa la suspensión del tratamiento con cetuximab de forma permanente.

Otras reacciones adversas que se han presentado durante los estudios clínicos son:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipomagnesemia.
Trastornos oculares: puede presentarse conjuntivitis en aproximadamente el 5% de los pacientes.

PRESENTACION

EEBITUX 2 mg/ml solución para perfusión, vial de 50 ml. BRISTOL-MYERS SQUIBB.

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