RECEPTORES
TPR
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RECEPTORES
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En la última década se han descubierto un buen número de receptores denominados TRP (del inglés Transient Receptor Potential Cation Channel) constituidos por proteínas transmembrana que forman un canal por donde puede transitar el calcio (y también otros cationes). En 2010 se conocían unos 50 receptores de esta familia que han sido clasificados en 7 subfamilias a partir de la homología estructural. Todos ellos están formados por 6 subunidades transmembrana y una región central que forma un poro por donde pueden transitar los iones Ca++. Las regiones NH2 y COOH terminales se encuentran en el citoplasma, mostrando la primera varias repeticiones de ankirina (*) Los receptores TRP están ampliamente presentes en todos los mamíferos y su función es de la sensores celulares que detectan cambios en el entorno, respondiendo a la temperatura, el tacto, los olores y sabores, el dolor, las feromonas y otros estímulos. Las mutaciones en algunos de estos receptores pueden inducir algunas "TRP-patías" incluyendo las que se muestran el tabla 1. Los receptores TRP se clasifican en TRPC (clásicos o canónigos), TRPV (vainilloides), TRPM (melastatina), TRPA (homólogos de la proteína ANKTM), TRPP (policistina), TRPML (mucolipina) y TRPN (homólogos de la proteína NOMP-C). Muchos de estos receptores aceptan ligandos quimiotácticos y se conocen numerosas sustancias, a menudo de origen vegetal, que actúan interactuando o modulando estos canales que, por lo tanto, constituyen dianas potenciales para el desarrollo del nuevos fármacos. En esta monografía se revisan brevemente estos receptores haciendo hincapié en los que participan en el desarrollo del prurito (TRPV1, TRPV3, TRPM8 y TRPA1) Receptores TRP canónigos Se han identificado 7 de estos receptores que han mostrado en modelos de ratones transgénicos estar implicados en el aumento de peso, comportamiento sexual, defectos en la coordinación motora y en el comportamiento de la marcha, función vascular alterada, ansiedad y alteración de la recaptación neuronal de la dopamina y aumento de la contractilidad arterial. Por el momento sólo se conoce un péptido aislado del veneno de la tarántula que actúa como ligando de estos receptores y la hiperforina, un alcaloide extraído del hipérico, planta utilizada tradicionalmente como antidepresivo. Receptores TRP vainilloides En los vertebrados se conocen 6 miembros de esta subfamilia que se subdividen en dos grupos TRPV1 a TRPV4 y TRPV5/TRPV6. TRPV1 Desde el
punto de vista farmacológico, los más importantes son los
receptores TRPV1 que se expresan en las neuronas sensoriales y detectan
el dolor y los estímulos térmicos. En la piel, los receptores
TRPV1 están presentes en la fibras C sensoriales y en las fibras
Ad. y son ligandos para los capsaicinoides, los resiniferanoides, los
canabinoides, los resiniferanoides y otros derivados de las plantas. |
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Los capsaicinoides
son compuestos presentes en los frutos del Capsicum annum (guindilla
o chili) siendo el prototipo la capsaicina. La guindilla se usa culinariamente
por su fuerte sabor picante y en la medicina tradicional como estimulante
del apetito, para el tratamiento de las úlceras gástricas
y el reumatismo y para aliviar el dolor de dientes. El hecho de que la capsaicina
muestra una cierta selectividad hacia determinadas fibras sensoriales llevó
al descubrimiento del receptor específico, el TRPV1, que juega un
importante papel en la percepción de la temperatura, del dolor y
de muchos tipos de prurito. |
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Otros compuestos
de esta familia que actúan sobre los receptores TRPV1 son la piperina,
un alcaloide presente en la pimienta negra (Piper nigrum) y el
eugenol, el principal componente del aceite de clavos (Eugenia carophyllata).
Al ser estimulados crónicamente por estos compuestos, la entrada
de Ca+2 a través del poro del TRPV1 desensibiliza al canal, lo que
por un lado evita los efectos tóxicos de una entrada masiva de calcio,
pero también contribuye probablemente a los efectos analgésicos
y antipruríticos de estos compuestos. Adicionalmente, el eugenol
actúa igualmente sobre el receptor TRPV3 |
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Los
risinoferanoides son unos diterpenos extremadamente irritantes presentes
en la látex de la Euphorbia resinifera. Esta planta, similar
a un cactus, nativa de Marruecos contiene la resiniferatoxina, un agonista
muy específico de los receptores TRPV1. El látex seco de la
Euphorbia se ha utilizado para aliviar el dolor de dientes y para suprimir
el dolor crónico. La potencia de la resiniferatoxina es de un orden
de magnitud 3 o 4 veces mayor que la de la capsaicina, siendo activa a concentraciones
tan bajas como 10-10 M |
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Los canabinoides
constituyen un grupo de sustancias que se encuentra en el Cannabis sativa
y que son los responsables de los efectos farmacológicos de esta
hierba. Algunos de estos compuestos son el tetrahydrocanabinol, el canabidiol
y el canabinol. Es interesante destacar que algunas de las propiedades del
canabidiol, sobre todo las antiinflamatorias y las analgésicas son
similares a las de la capsaicina. A concentraciones micromolares el canabidiol
inhibe la unión de la resiniferatoxina marcada con H3 a los receptores
TPRV1 |
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El alcanfor,
aislado el árbol Cinnamomum camphora, se utiliza frecuentemente
por sus propiedades antipruríticas, analgésicas y contrairritantes.
El alcanfor es capaz de activar los receptores TRPV1, aunque requiere
unas concentraciones más altas que las de la capsaicina. La activación
de estos receptores es aumentada cuando también está presente
un estímulo producido por la fosfolipasa C, una condición
similar a la que se produce en condiciones de inflamación. La activación
del TRPV1 por el alcanfor tiene lugar en un sitio diferente del de la
capsaicina ya que en presencia de la capsazepina - un inhibidor de la
capsaicina - el receptor sigue siendo activado por el alcanfor. El alcanfor
es, sin embargo, un activador no específico del TRPV1 ya que es
capaz de activar otros receptores TPR |
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TRPV3 El canal
TRPV3 muestra un umbral de activación para temperaturas entre 32
y 39º y se encuentra altamente expresado en la piel, lengua y nariz.
El alcanfor, activa el canal TRP3, canal que también es activado
por una serie de terpenos como el carvacrol, borneol, carveol y timol.
Los terpenos son conocidos desde la antigüedad como productos farmacológicamente
activos y se han utilizado extensamente en la medicina tradicional. Así,
el carvacrol, el principal ingrediente del orégano (Origanum
majorana) y el timol, presente en esta misma planta son conocidos
por provocar una sensación de calor y sensibilizar la piel. El
eugenol, el principal componente del aceite de clavos extraído
del árbol Caryophyllus aromaticus, es utilizado como analgésico
tópico por los dentistas, explicándose este efecto por sus
propiedades agonistas sobre los receptores TRPV3 |
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TRPM8 El receptor TRPM8 es uno de los ocho miembros de la familia de los TRPM, identificado inicialmente en un cáncer de próstata aunque posteriormente se ha encontrado en neuronas sensoriales, en los ganglios del trigémino y en otros muchos tejidos. En las neuronas sensoriales el TRPM8 funciona como un sensor térmico como se ha demostrado en células HEK293 en las que este receptor está sobrexpresado: en estas células, temperaturas debajo de los 25º activan este canal El producto natural más potente conocido como activador del TRPM8 es el mentol, un monoterpeno presente en las plantas del género Mentha. La aplicación del mentol sobre la piel o las mucosas o cuando es inhalado ocasiona una sensación de frío. Por este motivo, los receptores TRPM8 son a veces llamados CMR-1 (Cold and menthol receptor -1] y, probablemente son unos de los más estudiados. La activación de estos canales provocada por el frío moderado o algunos agonistas desensibiliza las neuronas sensoriales, impidiendo la transmisión de otros estímulos. Esta propiedad es la responsable de que el mentol se utilice como antiprurítico y analgésico. Otros monoterpenos
que activan los receptoresTRPM8 son el eucaliptol, la mentona, el geraniol
y el linalool. La ilicina, es un agonista de los TRPM8, pero al ser unas
1000 veces más potente que el mentol no tiene aplicaciones medicinales |
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TRPA1 Este receptor
(también conocido como ANKTM1) es el que se aparta más de
la estructura común de los receptores TRP aunque sigue manteniendo
los 6 dominios transmembrana más el poro catiónico. El nombre
de ANTKTM1 proviene del hecho que la sección -COOH terminal de
la proteína contiene 14 repeticiones de ankirina. El TRPA1 es un
sensor del frío (temperaturas < 17ºC) y se expresa en las
neuronas de los ganglios del trigémino y raíces dorsales.
Es activado por una serie de productos naturales entre los que se encuentran
el isotiocianato (presente en las mostazas), la alicina (presente en los
ajos), el salicilato de metilo, el eugenol (presente en el aceite de clavos)
y el gingerol (presente en el jengibre). La aplicación tópica
de estas sustancias activa las terminaciones sensoriales de la piel provocando
una sensación de quemadura, inflamación y fuerte hipersensibilidad
a otros estímulos. |
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REFERENCIAS
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Monografia creada el 22 de Diciembre de 2010. Equipo de Redacción de IQB
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