DESCRIPCION

El temazepam es un fármaco hipnótico, de la familia de las benzodiazepinas, activo por vía oral. Se utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio.

Mecanismo de acción: las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, tálamo, hipotálamo del sistema nervioso central y puede producir todo tipo de depresión del SNC incluyendo la sedación y la hipnosis, así como la relajación del músculo esquelético, y una actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutírico al receptor complejo (GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores específicos denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones de ansiolíticos y sedantes. Otros subtipos específicos del receptor de benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A. Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 están situados en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación del receptor BNZ1 es un mediador del sueño mientras que el receptor de BNZ2 afecta a la relajación muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinación motora, y la memoria. Las benzodiazepinas se unen inespecíficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en última instancia, modulan los efectos de GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongación del tiempo en el que los canales de cloruro están abiertos, benzodiazepinas aumenran los efectos de GABA mediante el aumento de la afinidad del GABA para el receptor de GABA. La unión de GABA al sitio abre el canal de cloruro lo que resulta en una membrana celular hiperpolarizada que impide aún más la excitación de la célula.

La acción ansiolítica de las benzodiazepinas puede ser un resultado de su capacidad para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la inhibición de las vías mono-y polisinápticas. Las benzodiacepinas también pueden deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente.

Farmacocinética: la farmacocinética del temazepam ha sido estudiada en voluntarios sanos después de dosis únicas y repetidas de temazepam marcado con 3H. Despues de su administración oral el temazepam se absorbe rápidamente y tan sólo el 8% experimenta un metabolismo de primer paso. Después de la administración de una dosis de 30 mg, las máximas concentraciones plasmáticas Cmax se alcanza a los 10-20 minutos, oscilando enbtre 666 y 982 ng/ml. El estado estacionario se consigue después de tres dosis siendo entonces las concentraciojes de fueron 260 ± 210 ng / mL a las 9 horas y 75 ± 80 ng/mL a las 24 horas después de la dosificación. Una ligera tendencia hacia la disminución de los niveles plasmáticos de 24 horas fue observada después de 4 días de tratamiento, si bien los niveles plasmáticos de 24 horas eran bastante variable.

El fármaco inalterado se une en un 96% a las proteínas del plasma. La farmacocinética del temazepam es lineal dentro del rango dosis de 15 a 30 mg.

Después de una dosis de 30 mg una vez al día durante 8 semanas, no hay evidencia de la inducción enzimática en el hombre.

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis en ratas con dosis temazepam de hasta 160 mg / kg / día durante 24 meses y en ratones con dosis de 160 mg / kg / día durante 18 meses administradas con la dieta. No se observó evidencia de carcinogenicidad aunque se detectaron nódulos hiperplásicos en el hígado en los ratones hembras expuestas a la dosis más alta. La importancia clínica de este hallazgo no se conoce.

La fertilidad en ratas macho y hembra no se vio afectada negativamente por el temazepam.

Se realizado estudios sobre la reproducción en animales en ratas y conejos con el emazepam. En un estudio de toxicidad perinatal y postnatal en ratas, las dosis orales de 60 mg/kg/día produjeron un aumento de la mortalidad en los lactantes. Los estudios de teratología en ratas mostraron un aumento de las resorciones fetales con las dosis de 30 y 120 mg/kg en un estudio y una mayor incidencia de costillas rudimentarias, que se consideran malformaciones esqueléticas, en un segundo estudio en dosis de 240 mg/kg o más. En conejos, se reportaron anomalías ocasionales como exencefalia y la fusión o la asimetría de las costillas no relacionadas con la dosis. Aunque estas anomalías no se encontraron en el grupo de control concurrente, se han notificado casos de forma aleatoria en controles históricos. Con la dosis de 40 mg/kg o superior, se observó un aumento de la incidencia de la malformación de la costilla 13, cuando en comparación con la incidencia en los controles simultáneos e históricos.

No se han realizado pruebas de mutagénesis se han hecho con el temazepam.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la narcolepsia:

Administración oral

Adultos: se han utilizado dosis de 15 a 30 mg de temazepam administrados a la hora de acostarse para reducir el número de episodios narcolépticos. El temazepam redujo la frecuencia de cataplexias y el índice ESS (Epworth Sleepiness Scale) se redujo de 16.4 a 11.6

Tratamiento de la ansiedad:

Administración oral:

• Adultos: las dosis recomendadas son 5 mg/8-12 h, pudiendo incrementarse la dosis diaria, en función de la respuesta
  clínica, hasta un máximo de 10 mg/8-12 h (30 mg/día).
• Ancianos y pacientes debilitados: 5 mg/12 h, hasta un máximo de 5 mg/8 h (15 mg/día).

Tratamiento a corto plazo del insomnio:

Deben evitarse los tratamientos superiores a dos o tres semanas, sugiriéndose el uso intermitente del fármaco durante este período.

Administración oral:

• Adultos: se recomienda entre 15-30 mg/24 h, al acostarse.
• Ancianos y pacientes debilitados: 15 mg/24 h.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El temazepam está contraindicado en pacientes con alergia a las benzodiazepinas, así como en pacientes con miastenia gravis, coma o shock, intoxicación etílica aguda, pacientes embarazadas (especialmente durante el primero y tercer trimestre), madres lactantes y niños (falta de experiencia clínica).

Los trastornos del sueño pueden ser la manifestación de un trastorno de una enfermedad física y / o psiquiátrica subyacente. En consecuencia, sólo debe tomarse una decisión de iniciar el tratamiento sintomático del insomnio después de que el paciente haya sido evaluado cuidadosamente. El fracaso del insomnio a remitir después de 7 a 10 días de tratamiento pueden indicar la presencia de una enfermedad médica psiquiátrica primaria que debe ser evaluada. El empeoramiento del insomnio puede ser la consecuencia de un trastorno psiquiátrico o físico no reconocido al igual que la aparición de nuevas anormalidades del pensamiento o del comportamiento. Tales anomalías también se han reportado a ocurrir en asociación con el uso de fármacos con actividad depresora del sistema nervioso central, incluyendo los de la clase de las benzodiazepinas. Debido a que algunos de los efectos adversos más graves de las benzodiazepinas, incluyendo el temazepam, parecen estar relacionados con la dosis, es importante utilizar la dosis efectiva más baja posible. Los pacientes ancianos están especialmente en riesgo.

Se han descrito casos raros de angioedema que implican la lengua, la glotis o la laringe en pacientes después de tomar la primera o las siguientes dosis de sedantes-hipnóticos, incluyendo el temazepam. Algunos pacientes han tenido síntomas adicionales, tales como disnea, cierre de la garganta o náuseas y vómitos que sugieren la anafilaxia. Algunos pacientes han requerido tratamiento médico en el servicio de urgencias. Si el angioedema afecta a la lengua, glotis o laringe, puede ocurrir la obstrucción de las vías respiratorias y ser fatal.

Los pacientes que desarrollan angioedema después del tratamiento con temazepam no deben ser tratados nuevamente con el fármaco.

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual).

El temazepam se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo.

Las benzodiazepinas pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Se ha observado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas asociadas con el uso de diazepam y clordiazepóxido durante el primer trimestre del embarazo. La distribución transplacentaria ha dado como resultado la depresión neonatal del SNC después de la ingestión de dosis terapéuticas de una benzodiazepina hipnótica durante las últimas semanas de embarazo.

No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando el temazepam se administra a una mujer lactante.

INTERACCIONES

La cimetidina potencia el efecto del temazepam. Se ha descrito un caso de toxicidad por temazepam provocada por la administración de disulfiram. Otras benzodiazepinas no parecen interactuar con el temazepam.

El temazepam puede inhibir el efecto de levodopa. El acido valproio puede potencia la toxicidad del temazepam.

El alcohol y todos los fármacos que causan una depresión del sistema nervioso central pueden ocasionar efectos aditivos con los del temazepam.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos de temazepam son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de benzodiazepinas ansiolíticas. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central. El 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria, durante los primeros días de tratamiento. Raramente los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento.

Las reacciones adversas más características son:

-Muy frecuentes (>25%): somnolencia, confusión y ataxia, especialmente en ancianos y debilitados; si persisten estos síntomas se debe reducir la dosis.
-Frecuentes (10-25%): mareos, sedación, cefalea, depresión, desorientación, disfasia o disartria, reducción de la concentración, temblor, cambios en la líbido, incontinencia urinaria, retención urinaria, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, hipersalivación, dolor epigástrico.
-Poco frecuentes (1-9%): hepatitis, ictericia, dermatitis, urticaria, prurito, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia anterógrada, excitación paradójica, psicosis, alteraciones de la visión, diplopia, nistagmo, alteraciones de la audición.
-Raras: hipertensión, bradicardia, taquicardia, palpitaciones.

Las manifestaciones de la sobredosis aguda de temazepam son una consecuencia de los efectos sobre el SNC del fármaco e incluyen somnolencia, confusión y coma, con reflejos reducidos o ausentes, depresión respiratoria e hipotensión. La DL50 oral del temazepam es 1.963 mg/kg en ratones, 1.833 mg/kg en ratas, y > 2.400 mg / kg en conejos.

Si el paciente está consciente, debe inducirse el vómito mecánicamente o con eméticos. El lavado gástrico se debe emplear con utilización simultánea de un tubo endotraqueal si el paciente está inconsciente para evitar la aspiración y las complicaciones pulmonares. Es esencial el mantenimiento de una ventilación pulmonar adecuada. Puede ser necesario el uso intravenos de agentes presores para combatir la hipotensión. Los líquidos se deben administrar por vía intravenosa para estimular la diuresis.

Se desconoce el valor de la diálisis en la intoxicación por temazepam. Si se produce excitación, no se deben utilizar barbitúricos. Debe tenerse en cuenta que pueden haber sido ingeridos múltiples agentes.

El flumazenilo, un antagonista específico del receptor de benzodiazepina, está indicado para la inversión completa o parcial de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y puede ser utilizado en situaciones en las que se sospecha o se sabe de una sobredosis con una benzodiazepina. Antes de la administración del flumazenil, se deden instituir las medidas necesarias para asegurar las vías aéreas, la ventilación y el acceso intravenoso. El flumazenil pretende ser un complemento, no como un sustituto de un manejo adecuado de la sobredosis de benzodiazepinas. Los pacientes tratados con flumazenil deben ser monitorizados para comprobar posibles efectos residuales de las benzodiazepinas.

PRESENTACION

RESTORIL comp. 7.5, 15, 22.5 y 30 mg de temazepam

REFERENCIAS

• Kansagra S, Walter R, Vaughn B. Nocturnal temazepam in the treatment of narcolepsy.J Clin Sleep Med. 2013 May 15;9(5):499-50
• Stege G, Heijdra YF, van den Elshout FJ, van de Ven MJ, de Bruijn PJ, van Sorge AA, Dekhuijzen PN, Vos J. Temazepam 10mg does not affect breathing and gas exchange in patients with severe normocapnic COPD. Respir Med. 2010 Apr;104(4):518-24
• Wegman AC, van der Windt DA, Bongers M, Twisk JW, Stalman WA, de Vries TP. Efficacy of temazepam in frequent users: a series of N-of-1 trials. Fam Pract. 2005 Apr;22(2):152-9.
• van Steveninck AL, Wallnöfer AE, Schoemaker RC, Pieters MS, Danhof M, van Gerven JM, Cohen AF. A study of the effects of long-term use on individual sensitivity to temazepam and lorazepam in a clinical population. Br J Clin Pharmacol. 1997 Sep;44(3):267-75
• Bittencourt P, Richens A, Toseland PA, Wicks JF, Latham AN. Pharmacokinetics of the hypnotic benzodiazepine, temazepam. Br J Clin Pharmacol. 1979;8(1):37S-38S.
• Clarke CH, Nicholson AN. Immediate and residual effects in man of the metabolites of diazepam. Br J Clin Pharmacol. 1978 Oct;6(4):325-31