DESCRIPCION

El pazopanib es un inhibidor de múltiples tirosina kinasas implicadas en el desarrollo del cancer de células renales, cáncer microcítico de pulmón, sarcomas de tejidos blandos, y otros cánceres.

Mecanismo de acción: El pazopanib es un potente inhibidor de la tirosina kinasa (ITK) que inhibe múltiples receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3), que inhibe los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGFR-a y PDGFR–ß, e inhibe el receptor del factor de células madre (c-KIT), con valores CI₅₀, de 10, 30, 47, 71, 84 y 74 nM, respectivamente.

In vitro, el pazopanib produjo una inhibición dependiente de la dosis de la autofosforilación inducida por ligandos de los receptores VEGFR-2, c-Kit y PDGFR-ß en las células. "In vivo", el pazopanib inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en los pulmones de ratón, la angiogénesis en varios modelos animales y el crecimiento de múltiples xenotransplantes de tumores humanos en ratones.

La administración de una tableta triturada de pazopanib 400 mg aumentó el AUC (0-72) en un 46% y la Cmax de aproximadamente 2 veces y redujo El Tmax en unas 2 horas en comparación con la administración de la tableta entera. Por lo tanto, las tabletas de pazopanib no deben ser aplastadas.

La exposición sistémica al pazopanib se incrementa cuando se administra con alimentos. La administración de pazopanib con una comida con un alto contenido de grasa ocasiona un aumento de aproximadamente 2 veces en el AUC y Cmax. Por lo tanto, pazopanib se debe administrar al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida.

El pazopanib se une extensamente a las proteínas del plasma humano (> 99%) independientemente de la concentración en el rango de 10 a 100 mg/mL Los estudios in vitro sugieren que el pazopanib es un sustrato de la glicoproteína P (Pgp) y de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP)

Estudios "in vitro" han demostrado que el pazopanib es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 con una contribución menor de las CYP1A2 y CYP2C8.

Después de la administración de la dosis recomendada de 800 mg el pazopanib tiene una semi-vida de 30,9 horas.

El uso de pazopanib no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de primera línea del carcinoma avanzado de Células Renales (CCR) en adultos

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de pazopanib para el tratamiento del cancer avanzado de células renales es de 800 mg una vez al día.

Sarcoma avanzado de tejidos blandos (STB) en pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-adyuvante y/o adyuvante.

• Adultos: la dosis recomendada de pazopanib para el tratamiento del cancer avanzado de células renales es de 800 mg una vez al día.

Según la tolerancia al fármaco de los pacientes la dosis de pazotinib puede ser aumentada en 400 mg o reducida em 200 mg/dia.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se ha observado hepatotoxicidad, que se manifiesta como aumento de las transaminasas séricas (ALT, AST) y de la bilirrubina. Esta hepatotoxicidad puede ser grave y fatal. Los pacientes mayores de 65 años tienen un mayor riesgo. Las elevaciones de las transaminasas ocurren temprano en el curso del tratamiento (el 92,5% de todas las elevaciones de transaminasas de cualquier grado tiene lugar en las primeras 18 semanas).

En el tratamiento del carcinoma renal se observó un aumento de la ALT tres veces o más del valor máximo de base en el 18% de los pacientes (frente al 3% en los pacientes tratados con placebo). Resultados parecidos fueron obtenidos en los pacientes con sarcoma tratados con pazopanib. La elevación simultánea de la ALT> 3 x LSN y bilirrubina> 2 x LSN en ausencia de fosfatasa alcalina significativa> 3 x LSN se produjo en un 2% (4/240) de los pacientes con pazopanib y <1% (1/123) en el grupo placebo.

Dos de los 977 pacientes tratados con pazopanib pra el carcinoma renal murieron de insuficiencia hepática al progresar la enfermedad y uno de /240 en el ensayo aleatorizado para el sarcoma murió de insuficiencia hepática. Se recomienda:

• Supervisar las pruebas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con pazopanib y en las semanas 3, 5, 7 y 9. A partir de entonces, el seguimiento debe realizarse a los 3 meses y al mes 4, y según esté indicado clínicamente. La monitorización periódica debe entonces continuar después del mes 4.
• Los pacientes con elevaciones aisladas de la ALT entre 3 X LSN y 8 veces el LSN pueden continuar con pazopanib con seguimiento semanal de la función hepática hasta que vuelva la ALT al grado 1 o a la línea de base.
• Los pacientes con elevaciones aisladas de la ALT de > 8 x LSN deben interrumpir el pazopanib hasta que vuelvan al Grado 1 o línea de base. Si se considera que el beneficio potencial de reiniciar el tratamiento con pazopanib puede compensar el riesgo de hepatotoxicidad, reintroducir el pazopanib con una dosis reducida de no más de 400 mg una vez al día y llevar a cabo pruebas de función hepática semanales durante 8 semanas. Si a raíz de la reintroducción del pazopanib, vuelven a producirse las elevaciones de ALT > 3 x LSN, el fármaco debe interrumpirse de forma permanente.
• Si se producen simultáneamente niveles elevados de ALT > 3 x LSNe con elevaciones de bilirrubina > 2 x LSN, el pazopanib debe interrumpirse de forma permanente. Los pacientes deben ser monitorizados hasta la resolución del problema.
• El pazopanib es un inhibidor de la uridina difosfato (UDP)-glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1). Puede ocurrir una hiperbilirrubinemia leve indirecta (no conjugada), en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con solamente una leve hiperbilirrubinemia indirecta, síndrome conocido de Gilbert, y la elevación de la ALT> 3 x LSN deben ser manejados de acuerdo con las recomendaciones formuladas parar elevaciones aisladas de la ALT.

El uso concomitante de pazopanib y simvastatina aumenta el riesgo de elevaciones de ALT y debe realizarse con precaución y estrecha.vigilancia

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada preexistente la dosis inicial de pazopanib debe reducirse o deben considerarse alternativas a este fármaco. El tratamiento con pazopanib no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática severa preexistente, que se define como una bilirrubina total > 3 x LSN.

El pazopanib debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, en pacientes tratados con antiarrítmicos u otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, y aquellos con enfermedad cardíaca preexistente relevante.

Catorce de los 16 pacientes con disfunción miocárdica tratados con pazopanib en el ensayo frente al sarcoma mostraron una hipertensión concurrente que puede haber exacerbado la disfunción cardíaca en los pacientes de riesgo (por ejemplo, los que que habían recibido previamenta una terapia con una antraciclina, posiblemente por el aumento de la poscarga cardíaca). La presión arterial debe controlarse y gestionarse con prontitud mediante una combinación de anti-hipertensivos y modificación de la dosis de pazopanib (interrupción y reinicio con una dosis reducida según el criterio clínico). Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente en busca de signos o síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva. Se recomienda la evaluación periódica de la FEVI en pacientes con riesgo de disfunción cardíaca incluyendo los que fueron expuestos previamente a una antraciclina.

El pazopanib no se ha estudiado en pacientes que tuvieran una historia de hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los últimos 6 meses. Por lo tanto, no debe usarse en estos pacientes.

Se observaron acontecimientos tromboembólicos arteriales fatales en el 0,3% (2/586) de los pacientes en los ensayos sobre el carcinoma renal y en ninguno de los pacientes en los ensayos para el sarcoma. En el ensayo del pazopanib en el CCR, el 2% (5/290) de los pacientes que recibieron el pazopanib experimentó un infarto o isquemia de miocardio y el 0,3% (1/290) tuvo un accidente cerebrovascular. En el 1% (4/290) hubo un caso de un ataque isquémico transitorio.

En el ensayo sobre el sarcoma, el 2% (4/240) de los pacientes que recibieron el pazopanib sufrió un infarto o isquemia de miocardio, y el 0,4% (1/240) un accidente cerebrovascular. No fueron reportados eventos tromboembólicos arteriales en pacientes que recibieron placebo en ninguno de los ensayos. El pazopanib debe utilizarse con precaución en pacientes que están en mayor riesgo de estos eventos o que hayan tenido una historia de estos eventos.

También se han producido eventos tromboembólicos venosos (VTE) incluyendo la trombosis venosa y embolia pulmonar fatal. En el ensayo del sarcoma, se ocasionaron eventos tromboembólicos venosos en el 5% de los pacientes tratados con pazopanib frente al 2% con placebo. En el ensayo para el carcinoma renal, la tasa de trombosis venosa fué del 1% para ambos, pazopanib y placebo. No hubo ningún caso de embolia pulmonar.

En los estudios clínicos en el carcinoma renal se han producido casos de embolia pulmonar que fue fatal en el 1% de los pacientes que recibieron pazopanib. No hubo ningún caso entre los pacientes bajo placebo ni tampoco en los pacientes con sarcoma tratados con pazopanib.

En varios estudios clínicos del pazopanib en monoterapia y en combinación con bevacizumab y topotecan se han descrito casos de microangiopatía trombótica, púrpura trombótica trombocitopénica y sindrome urémico. La mayoría de los casos tuvo lugar dentro de los 90 días siguientes a la introducción del pazopanib, observándose una mejoría al retirar el fármaco.

En los ensayos en el carcinoma renal y en el sarcoma, se produjo perforación intestinal o fístula en el 0.9% y 1% , respectivamente. Se registraron perforaciones mortales en el 0.3% de los casos. Se recomienda vigilar los signos y síntomas de la perforación gastrointestinal o fístula.

Igualmente se ha reportado en asociación con el pazopanib enfermedad pulmonar intersticial (EPI) /neumonitis, que puede ser mortal, En los ensayos clínicos, estas patologias se observaron en el 0,1% de los paciente con síntomas pulmonares indicativos de EPI / neumonitis. Estos pacientes deben ser vigilados estrechamente.

Se ha reportado un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, a veces fatal, en pacientes tratados con pazopanib. El síndrome de leucoencefalopatía es un trastorno neurológico que se presenta con dolor de cabeza, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicos. A veces pùede presentarse una severa hipertensión. El diagnóstico de este síndrome se confirma por RMN, Discontinuar permanentemente el pazopanib en pacientes que desarrollan el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

El aumento de la presión arterial se debe tratar rápidamente con anti-hipertensivo adecuado y/o la retirada del pazopanib. Aproximadamente el 1% de los pacientes requirió la interrupción permanente del pazopanib.

No se han realizado estudios formales sobre el efecto de pazopanib en la cicatrización de heridas. Debido a que los inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tales como el pazopanib, pueden perjudicar la cicatrización de las heridas, el tratamiento con pazopanib debe interrumpirse al menos 7 días antes de la cirugía programada. La decisión de reiniciar el tratamiento después de la cirugía debe basarse en el juicio clínico de una adecuada cicatrización de la herida. El pazopanib debe interrumpirse en pacientes con dehiscencia de la herida.

Se confirmó un hipertiroidismo con un aumento simultáneo de TSH y disminución de T4 en un 7% (19/290) de los pacientes tratados con pazopanib en el ensayo aleatorizado sobre el carcinoma renal y en el 5% (11/240) de los pacientes tratados con pazopanib en el ensayo aleatorizado sobre el sarcoma. Ninguno de los pacientes en el grupo placebo mostraron este efecto.

De igual manera, se observó hipotiroidismo en el 4% (26/586) y 5% (20/382) de los pacientes, de los estudios clínicos en el carcinoma renal y el sarcoma respectivamente. Se recomienda la supervisión proactiva de función del tiroides.

Se observó proteinuria en un 9% (27/290) de los pacientes que recibieron pazopanib y en ninguno de los pacientes que recibieron placebo. En 2 pacientes, la proteinuria dio lugar a la interrupción del tratamiento con En el ensayo aleatorizado contra el sarcoma,apareció proteinuria como una reacción adversa en 1% (2/240) de los pacientes, y el síndrome nefrótico en 1 paciente tratado con pazopanib en comparación con ninguno en los pacientes que recibieron placebo. El tratamiento tuvo que ser retirado en el paciente con síndrome nefrótico. Se recomiendan análisis de orina durante el tratamiento con pazopanib. Interrumpir el fármaco o reducir la dosis si las proteínas en orina de 24 horas son > 3 gramos.

Se han reportado infecciones graves (con o sin neutropenia), incluyendo algunas con desenlace fatal. Controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección. Se iniciarán procedimientos anti-infecciosos con prontitud y considerará la interrupción o suspensión de pazopanib en el caso de infecciones graves.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del pazopanib en pacientes pediátricos, y por tanto, no está indicado en pacientes pediátricos. Basándose en su mecanismo de acción, pazopanib puede tener efectos graves en el crecimiento y maduración de los órganos durante el desarrollo postnatal temprano. La administración de pazopanib a ratas jóvenes de menos de 21 días de edad dio lugar a toxicidad pulmonar, hepática, cardíaca y renal con muerte a dosis significativa-mente más bajas que la dosis clínicamente recomendada o dosis tolerada en animales de mayor edad. El pazopanib puede causar serios efectos adversos sobre el desarrollo de órganos en pacientes pediátricos, particularmente en pacientes menores de 2 años de edad.

No existen datos adecuados acerca del uso del pazopanib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El pazopanib no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera el tratamiento. Si se utiliza pazopanib durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con pazopanib, se debe explicar a la paciente el posible riesgo que existe para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo adecuado para evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con pazopanib.

No se ha establecido el uso seguro del pazopanib durante la lactancia. Se desconoce si pazopanib se excreta en la leche materna. No hay datos en animales sobre la excreción de pazopanib en la leche, por tanto el riesgo en el lactante no puede ser excluido. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con pazopanib.

INTERACCIONES

La coadministración oral de dosis múltiples de 400 mg de pazopanib oral con dosis múltiples orales de 400 mg de ketoconazol mg (un fuerte inhibidor de la CYP3A4/P-gp) resultó en un aumento de 1,7 veces en el AUC (0-24) y un aumento de 1,5 veces en la Cmax del pazopanib en comparación a cuando se administró solo el pazopanib. La administración concomitante de una dosis única de pazopanib con ketoconazol en voluntarios sanos dio lugar a un aumento de 2 veces del AUC (0-t) y 1,5 veces de incremento en el Cma,x respectivamente

La administración de 1.500 mg lapatinib, un sustrato y débil inhibidor de las CYP3A4, Pgp, y BCRP, con 800 mg de pazopanib resultó en un aumento de aproximadamente 50% a 60% en el AUC media de pazopanib (0-24) y de Cmax comparación con la administración de 800 mg de pazopanib solo.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que el pazopanib inhibe la actividad de las enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. La inducción potencial de CYP3A4 humano se demostró en un in vitro ensayo PXR humano.

En los estudios clínicos con dosis de pazopanib de 800 mg una vez al día, se ha demostrado que el pazopanib no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de cafeína, warfarina, u omeprazol. El pazopanib ocasionó un aumento de aproximadamente 30% en el AUC y la Cmáx del midazolam y un aumento del 33% al 64% en la proporción de las concentraciones de dextrometorfano a dextrorfano en la orina después de la administración oral de dextro-metorfano. La administración concomitante de 800 mg una vez al día pazopanib y de 80 mg/m² de paclitaxel una vez por semana ocasionó un aumento medio del 26% y el 31% en el AUC y Cmax del paclitaxek, respectivamente.

El pazopanib exhibe una solubilidad dependiente del pH. En un ensayo de interacciones farmacológicas en pacientes con tumores sólidos, la administración concomitante de pazopanib con esomeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, disminuyó la exposición del pazopanib en aproximadamente un 40% (AUC y Cmax).

Los estudios in vitro también han mostrado que el pazopanib inhibe las UGT1A1 y OATP1B1 con IC50 de 1,2 y 0,79 mM, respectivamente. El pazopanib puede aumentar las concentraciones de fármacos que se eliminan por UGT1A1 y OATP1B1.

REACCIONES ADVERSAS

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas potencialmente graves inducidas por el pazopanib incluyen:

• Hepatotoxicidad.
• Prolongación del intervalo QT y torsades de pointes.
• La disfunción cardíaca
• Eventos hemorrágicos
• Eventos tromboembólicos arteriales y venosos
• Microangiopatía trombótica
• Perforación gastrointestinal y fístula
• Enfermedad pulmonarIntersticial/neumonitis
• Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
• Hipertensión
• Infecciones
• Aumento de la toxicidad con otras terapias contra el cáncer

Los datos descritos a continuación reflejan el perfil de seguridad del pazopanib en 290 pacientes con carcinoma renal que participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. La duración media del tratamiento fue de 7,4 meses (rango: 0 a 23) en los pacientes que recibieron pazopanib y 3,8 meses (rango: 0 a 22) para el brazo de placebo. En el 42% hubo que interrumpir el tratamiento y el 36% tuvo que reducirse la dosis. La tabla presenta las reacciones adversas más comunes que ocurren en â ‰ ¥ 10% de los pacientes que recibieron pazopanib.

Otras reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con pazopanib que el placebo y que se produjeron en < 10% (de cualquier grado) fueron alopecia (8% frente a < 1%), dolor en el pecho (5% frente a 1%), disgeusia (alteración del gusto) (8% frente a < 1%), dispepsia (5% frente a < 1%), disfonía (4% frente a < 1%), edema facial (1% frente al 0%), eritrodisestesia palmo plantar (síndrome mano-pie) ( 6% frente a < 1%), proteinuria (9% frente al 0%), sarpullido (8% frente al 3%), despigmentación de la piel (3% frente a 0%), y disminución del peso (9% frente al 3%).

Se han administrado dosis de pazopanib hasta 2.000 mg en los ensayos clínicos. Se observó en 1 de cada 3 pacientes toxicidad (fatiga de grado 3) e hipertensión de grado 3.

El tratamiento de la sobredosis con pazopanib debe consistir en medidas de soporte. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de pazopanib.

No se espera que la hemodiálisis mejore la eliminación del pazopanib al estar el fármaco extensamente unido a las proteínas plasmáticas y no ser excretado de forma significativa por vía renal.

PRESENTACION

VOTRIENT, caps. 200 mg de pazopanib.

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Monografía creada el 20 de septiembre de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).