DESCRIPCION

El triazolam es una tiazobenzodiazepina, de la familia de las benzodiazepinas, activo por vía oral como hipnótico. Se utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio.

Mecanismo de acción: las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, tálamo, hipotálamo del sistema nervioso central y puede producir todo tipo de depresión del SNC incluyendo la sedación y la hipnosis, así como la relajación del músculo esquelético y una actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutírico al receptor complejo (GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores específicos denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones de ansiolíticos y sedantes. Otros subtipos específicos del receptor de benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A. Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 están situados en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación del receptor BNZ1 es un mediador del sueño mientras que el receptor de BNZ2 afecta a la relajación muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinación motora, y la memoria. Las benzodiazepinas se unen inespecíficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en última instancia, modulan los efectos de GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongación del tiempo en el que los canales de cloruro están abiertos, benzodiazepinas aumenran los efectos de GABA mediante el aumento de la afinidad del GABA para el receptor de GABA. La unión de GABA al sitio abre el canal de cloruro lo que resulta en una membrana celular hiperpolarizada que impide aún más la excitación de la célula.

La acción ansiolítica de las benzodiazepinas puede ser un resultado de su capacidad para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la inhibición de las vías mono-y polisinápticas. Las benzodiacepinas también pueden deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente.

Farmacocinética: Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan dentro de las 2 horas después de la administración oral. Siguiendo las dosis recomendadas de triazolam se observan niveles plasmáticos máximos del fármaco en el intervalo de 1 a 6 ng/ml. Los niveles en plasma obtenidos son proporcionales a la dosis administrada.

El triazolam y sus metabolitos, principalmente como conjugados glucurónidos, que son inactivos, se excretan principalmente en la orina. Sólo pequeñas cantidades de triazolam sin metabolizar aparecen en la orina. Los dos metabolitos primarios representaron el 79,9% de la excreción urinaria. La excreción urinaria parecía ser bifásica

Toxicidad: no se ha observado evidencia de potencial carcinogénico en el ratón en un estudio de 24 meses de duración con dosis orales de hasta 4.000 veces la dosis humana.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento a corto plazo del insomnio pasajero:

Administración oral:

• Adultos: La dosis recomendada es de 0.125 a 0.25 mg. En aquellos pacientes que no responden a la dosis usual se les puede aumentar a 0.50 mg antes de acostarse.
• Ancianos y pacientes debilitados: debe iniciarse con una dosis de 0.125 mg antes de acostarse. El rango de dosis es de 0.125 mg a 0.25 mg
• Adolescentes y niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años, por lo que no debe administrarse a este grupo.

Se debe utilizar la menor dosis efectiva y debe ser individualizada a cada paciente. Generalmente la duración del tratamiento es de 7 a 10 días, no más de cuatro semanas.

Debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática severa o insuficiencia pulmonar severa y apnea del sueño.

Los adultos mayores son más susceptibles de presentar efectos adversos como mareo, sedación excesiva y dificultades de coordinación, por lo que debe iniciarse con la menor dosis efectiva posible.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El triazolam stá contraindicado en pacientes con alergia a las benzodiazepinas, así como en pacientes con miastenia gravis, coma o shock, intoxicación etílica aguda, pacientes embarazadas (especialmente durante el primero y tercer trimestre), madres lactantes y niños (falta de experiencia clínica).

Los trastornos del sueño pueden ser la manifestación de un trastorno de una enfermedad física y/o psiquiátrica subyacente. En consecuencia, sólo debe tomarse una decisión de iniciar el tratamiento sintomático del insomnio después de que el paciente haya sido evaluado cuidadosamente. El fracaso del insomnio a remitir después de 7 a 10 días de tratamiento pueden indicar la presencia de una enfermedad médica psiquiátrica primaria que debe ser evaluada. El empeoramiento del insomnio puede ser la consecuencia de un trastorno psiquiátrico o físico no reconocido al igual que la aparición de nuevas anormalidades del pensamiento o del comportamiento. Tales anomalías también se han reportado a ocurrir en asociación con el uso de fármacos con actividad depresora del sistema nervioso central, incluyendo los de la clase de las benzodiazepinas. Debido a que algunos de los efectos adversos más graves de las benzodiazepinas, incluyendo el triazolam, parecen estar relacionados con la dosis, es importante utilizar la dosis efectiva más baja posible. Los pacientes ancianos están especialmente en riesgo.

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual).

Puede desarrollarse después de su uso nocturno durante más de un par de semanas alguna pérdida de eficacia o la adaptación al sueño a s efectos de este medicamento y puede desarrollarse un cierto grado de dependencia. Estos efectos pueden conducir a un aumento de la vigilia durante el último tercio de la noche, y a la aparición de mayores signos de ansiedad o nerviosismo durante el día.

Sintomas de abstinencia más graves pueden ocurrir al suspender estos medicamentos después de su uso por sólo una o dos semanas, pero pueden ser más frecuentes y más graves después de períodos de uso continuo más largo. Un tipo de fenómeno de retirada es la aparición de lo que se conoce como "insomnio de rebote". Es decir, en las primeras noches después de suspender el medicamento, el insomnio es en realidad peor que antes. Otros fenómenos de abstinencia siguientes interrupción abrupta de somníferos benzodiazepínicos van desde sentimientos desagradables leves a un síndrome de abstinencia importante que puede incluir calambres abdominales y musculares, vómitos, sudoración, temblor, y rara vez, convulsiones.

El triazolam clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo.

Las benzodiazepinas pueden causar daño fetal si se administran durante el embarazo. Muchos estudios realizados han sugerido un riesgo aumentado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiacepinas durante el primer trimestre de embarazo. La administración de benzodiazepinas hipnóticas durante las últimas semanas del embarazo puede resultar en depresión del sistema nervioso central del neonato.

No se recomienda su administración ya que estudios en animales han indicado que el triazolam y sus metabolitos se excretan en la leche materna.

INTERACCIONES

Se tan comunicado interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas con las benzodiazepinas. En particular, el triazolam produce efectos aditivos depresores del SNC cuando se coadministra con otros medicamentos psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, etanol y otros fármacos que producen depresión del SNC.

El paso inicial del metabolismo de triazolam es la hidroxilación catalizada por ela isoenzima CYP A34 del citocromo P450. Los fármacos que inhiben esta vía metabólica pueden tener un profundo efecto sobre el aclaramiento de triazolam La administración de triazolam está contraindicado concomitantemente con ketoconzaole, itraconazol y nefazodona.

La coadministración de isoniazida aumenta la concentración plasmática máxima del triazolam en un 20%, y disminuye el aclaramiento en 42%,, con un aumento de la semi-vida de un 31%.

Anticonceptivos orales La coadministración de anticonceptivos orales aumentan la concentración plasmática máxima en un 6%, disminuyeron un despeje de 32%, y el aumento de la vida media de un 16%.

Otros fármacos que han demostrado ser inhibidores de la CYP 3A en estudios clínicos con benzodiazepinas metabolizadas de manera similar al triazolam o en estudios "in vitro" con triazolam u otras benzodiazepinasy que sugieren r una posible interacción medicamentosa con triazolam son los siguientes: fluvoxamina, diltiazem, verapamilo, la sertralina y la paroxetina. También pueden producirse interacciones entre el triazolam y los siguientes fármacos: ergotamina, ciclosporina, amiodarona, nicardipina y nifedipina. Se recomienda precaución durante la administración concomitante de cualquiera de estas medicinas con triazolam

La administración conjunta de ranitidina aumenta la concentración plasmática máxima de triazolam en un 30%, aumenta el área bajo la curva de concentración en un 27%, y aumenta la semi- vida media de un 3,3%. Se recomienda precaución durante la administración concomitante con triazolam.

La coadministración con eritromicina, claritromicina y otros antibióticos macrólidos aumenta la concentración del triazolam en plasma, por lo que se recomienda la reducción de la dosis.

Si se asocia con alcohol u otros fármacos que tienen propiedades hipnóticas o efectos depresores sobre el sistema nervioso central se debe tener presente el potencial de efectos
adictivo

La coadministración de zumo de pomelo aumenta la concentración plasmática máxima de triazolam en un 25%, aumenta el área bajo la curva de concentración en un 48%, y aumenta la semi-vida en un 18%.

REACCIONES ADVERSAS

Durante los estudios clínicos controlados con placebo en los que 1.003 pacientes recibieron triazola, durante a a 24 días, los efectos secundarios más molestos fueron extensiones de la actividad farmacológica de triazolam, por ejemplo, somnolencia, mareos o aturdimiento.

Estos efectos secundarios son relativamente frecuentes (es decir, 1% o más) mientras que otros efectos reportados con menos frecuencia (es decir, 0,9% al 0.5%) son euforia, taquicardia, cansancio, estados de confusión / deterioro de la memoria , calambres / dolor, depresión, trastornos visuales.

Las reacciones adversas raras (< 0.5%) incluyen estreñimiento, alteraciones del gusto, diarrea, boca seca, dermatitis / alergia, pesadillas, insomnio, parestesias, tinnitus, disestesia, debilidad y congestión. También se ha descrito muerte por insuficiencia hepática en un paciente también tratado con fármacos diuréticos.

Además de estos eventos adversos, los siguientes eventos adversos han sido reportados en asociación con el uso del triazolam y otras benzodiacepinas: síntomas amnésicos (amnesia anterógrada con comportamiento adecuado o inadecuado), estados confusionales ( desorientación, desrealización, despersonalización, y / o obnubilación de la conciencia), distonía, anorexia, fatiga, sedación, dificultad para hablar, ictericia, prurito, disartria, cambios en la libido, irregularidades menstruales, incontinencia y retención urinaria. Otros factores pueden contribuir a algunas de estas reacciones, por ejemplo, el consumo concomitante de alcohol u otras drogas, privación del sueño, un estado premórbido anormal, dolor en el pecho, ardor lengua / glositis / estomatitis, etc.

Finalmente otros eventos reportados incluyen reacciones paradójicas como estimulación, manía, un estado de agitación (inquietud, irritabilidad y excitación), aumento de la espasticidad muscular, trastornos del sueño, alucinaciones, delirios, agresividad, la caída, el sonambulismo, síncope, comportamiento inadecuado y otros conductuales efectos adversos. En caso de que estos ocuram , el uso de la droga debe ser discontinuada.

Algunas manifestaciones de sobredosis pueden ocurrir con 2 mg, que es cuatro veces el máximo de la dosis recomendada (0.5 mg).

Las principales manifestaciones de una sobredosis son la somnolencia, confusión, dificultades de coordinación y disartria. Ocasionalmente pueden desarrollarse convulsiones, y depresión respiratoria que puede conducir a coma y muerte.
Debe monitorearse la respiración, pulso y presión sanguínea, proceder a un lavado gástrico inmediato, administración de fluidos intravenosos y mantener vías respiratorias permeables.

El flumazenilo, un antagonista específico del receptor de benzodiazepina, está indicado para la inversión completa o parcial de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y puede ser utilizado en situaciones en las que se sospecha o se sabe de una sobredosis con una benzodiazepina. Antes de la administración del flumazenil, se deden instituir las medidas necesarias para asegurar las vías aéreas, la ventilación y el acceso intravenoso. El flumazenil pretende ser un complemento, no como un sustituto de un manejo adecuado de la sobredosis de benzodiazepinas. Los pacientes tratados con flumazenil deben ser monitorizados para comprobar posibles efectos residuales de las benzodiazepinas.

PRESENTACION

HALCION comp.0.25 mg de triazolam

REFERENCIAS

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