DESCRIPCION

El estazolam es una benzodiazepina oral, de acción intermedia. El estazolam se utiliza como un hipnótico para el tratamiento a corto plazo de los pacientes con insomnio. En comparación con flurazepam, estazolam tiene un comienzo de la acción y eficacia similar, pero una menor incidencia de efectos secundarios. El estazolam no tiene metabolitos activos en comparación con flurazepam o quazepam.

Mecanismo de acción: Similar a otras benzodiacepinas, el estazolam aumenta los efectos del neurotransmisor inhibitorio, ácido gamma-aminobutírico (GABA) mediante la unión no selectiva a los receptores de las benzodiazepinas (BNZ) en el SNC. Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos: los receptores BNZ1 se encuentran en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. Las benzodiazepinas se unen a la subunidad gamma-2 en el canal receptor GABA-canal de iones cloruro y aumentar la afinidad del GABA para el sitio. La unión de GABA al sitio abre el canal de cloruro que resulta en una membrana celular hiperpolorizada que impide aún más la excitación de la célula. Las benzodiazepinas alivian el insomnio por la disminución de la latencia para dormir y el aumento de la continuidad del sueño y el tiempo total de sueño.

Farmacocinética: El estazolam se administra por vía oral. Las concentraciones máximas de estazolam en plasma se alcanzan a las 2 horas (rango 0,5 a 6,0 horas). Al igual que con otras benzodiazepinas, estazolam se une extensamente a las proteínas (93%). Tiene una semi-vida de eliminación de 10 a 24 horas (media de 15 horas), pero en los pacientes de edad avanzada, el rango es de 13,5 a 34,6 horas (media de 18,4 horas). En contraste, la duración de la acción de estazolam oscila entre 6-8 horas. El estazolam se metaboliza en el hígado por el sistema citocromo P450 (CYP). Es probable que la oxidación es al menos parcialmente mediada por la CYP3A. El metabolismo de estazolam es inducida por el consumo de tabaco y también puede verse afectado por otros agentes que inducen o inhiben las enzimas hepáticas.

El principal metabolito de estazolam es estazolam 4´-hidroxi, con concentraciones plasmáticas del 12% de las del compuesto de origen después de 8 horas. El hidroxilo derivado se conjuga rápidamente a través de la glucuronidación y se excreta. Aunque tanto este metabolito y 1-oxo-estazolam tienen alguna actividad farmacológica, sus bajas potencias y bajas concentraciones impiden cualquier contribución significativa a los efectos hipnóticos de estazolam. Los metabolitos se excretan por vía renal y menos del 5% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Pueden ser necesarios ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción hepática o disfunción renal grave.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento a corto plazo del insomnio caracterizado por dificultad para conciliar el sueño, despertares , y / o despertarse temprano por la mañana:

Administración oral:

• Adultos:1-2 mg PO antes de acostarse.
• Ancianos, adultos con bajo peso, o debilitados: se ha sugerido inicialmente, 0.5 mg PO al acostarse pero esta dosis puede tener poco efecto en la población anciana en general. Se puede necesitar 1 mg PO antes de acostarse.
• Adolescentes y niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites Máximos de dosificación:

• Adultos: 2 mg / día PO antes de acostarse.
• Ancianos: 2 mg / PO día al acostarse.
• Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido
• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia hepática; pueden ser necesarios ajustes de la dosis debido a la semi-vida prolongada del estazolam en pacientes con disfunción hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia renal. Para los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml / min), puede ser necesaria;una reducción de la dosis de hasta un 50%. Además, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El estazolam puede causar dependencia física y psicológica, y debe usarse con precaución en pacientes con un historial de abuso de sustancias. La interrupción brusca de estazolam después de un uso prolongado debería evitarse. La interrupción brusca del tratamiento con benzodiazepinas causa un síndrome de abstinencia especialmente después de altas dosis o de terapia prolongada. Sin embargo, la dependencia de las benzodiazepinas puede ocurrir con dosis terapéuticas administradas por tan sólo 1 a 2 semanas y los síntomas de abstinencia pueden aparecer después de la discontinuación de la terapia.

Los pacientes con antecedentes de un trastorno convulsivo no deben retirarse abruptamente de las benzodiazepinas debido al riesgo de precipitar una convulsión. El estazolam debe ser retirado lentamente, usando un programa de reducción gradual.

El estazolam debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con depresión respiratoria, enfermedad pulmonar, tal como EPOC grave (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), o apnea del sueño debido a las benzodiazepinas afectan negativamente al control de los músculos del tracto respiratorio superior o disminuyen la respuesta ventilatoria al CO2. Aunque las benzodiazepinas pueden mejorar la estructura del sueño y del sueño en pacientes con EPOC, sus efectos sobre la respuesta respiratoria al CO2 pueden causar hipoventilación e hipoxemia en estos pacientes. Las benzodiazepinas pueden disminuir el tono muscular en pacientes con apnea obstructiva del sueño y exagerar el impacto de episodios de apnea en la hipoxia, e hipertensión pulmonar. El estazolam se debe utilizar con precaución en pacientes que roncan regularmente, porque la obstrucción parcial de las vías respiratorias se puede convertir a una apnea obstructiva del sueño. A las dosis recomendadas, la depresión respiratoria asociada al estazolam no es común en los pacientes sanos.

Debido a los efectos depresores sobre el SNC, los pacientes deben ser advertidos de no conducir o manejar maquinaria hasta que sepan cómo estazolam puede afectarles. Algunos pacientes pueden experimentar sedación diurna y deterioro de la capacidad para realizar tareas debido a la larga vida media de estazolam, aunque estos efectos son generalmente menores que con las benzodiazepinas de acción prolongada (por ejemplo, flurazepam). El aumento de los efectos sobre el SNC pueden ser vistos con el uso concomitante de estazolam y otros agentes depresores del SNC, y en pacientes con intoxicación aguda de etanol, síndromes cerebrales orgánicos, o psicosis. Los pacientes con intoxicación por etanol, que también hayan consumido estazolam tienen un mayor riesgo de depresión respiratoria y coma.

El estazolam debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con miastenia gravis ya que el medicamento puede exacerbar esta condición.

Las benzodiazepinas deben administrarse con precaución a pacientes con depresión o ideas suicidas. El estazolam se debe administrar a estos pacientes con un seguimiento cuidadoso.

El estazolam debe administrarse con precaución a los pacientes con enfermedad hepática grave porque la semi-vida de eliminación del fármaco puede ser prolongada, dando posiblemente como resultado un aumento de la toxicidad. Los pacientes con enfermedad hepática son más propensos a experimentar reacciones adversas del SNC y deben recibir las dosis iniciales reducidas.

El tabaco puede aumentar el metabolismo de las benzodiazepinas incluyendo estazolam. El aumento del metabolismo se piensa que es debido a la inducción de las enzimas hepáticas por fumar tabaco

Los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzado pueden experimentar un empeoramiento de la psicosis o la cognición deteriorada con la administración de benzodiacepinas. Las benzodiazepinas también puede causar falta de coordinación o reacciones paradójicas que pueden empeorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Los pacientes con insuficiencia renal, bajo peso, o debilitados y los ancianos pueden requerir dosis iniciales más bajas y un estrecho seguimiento de estazolam debido al aclaramiento y/o eliminación reducidos. La eliminación retardada puede intensificar o prolongar las reacciones adversas del fármaco. Las benzodiazepinas se han asociado con un mayor incidencia de caídas en las personas mayores. El deterioro de la función cognitiva y motora puede ser más marcado en este grupo de pacientes.

El uso seguro y eficaz de estazolam en niños menores de 18 años no ha sido establecido. Los niños suelen ser más sensibles a los efectos del sistema nervioso central de las benzodiazepinas.

El estazolam se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo ya que puede causar daño fetal. Se ha asociado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas con la administración de benzodiazepinas durante el primer trimestre. Después de la administración de benzodiacepinas durante las últimas semanas del embarazo puede ocurrir depresión neonatal del sistema nervioso y síndrome de abstinencia. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces mientras reciben estazolam y deben dejar de utilizar estazolam antes de quedar embarazadas. Antes de iniciar un embarazo debe ser descartada la terapia con estazolam.

No se han realizado estudios para determinar si estazolam se distribuye en la leche materna de seres humanos o animales. El uso de estazolam en mujeres que están en periodo de lactancia no se recomienda debido a los potenciales efectos secundarios en el lactante.

INTERACCIONES

El uso simultáneo de estazolam y otros medicamentos activos sobre el SNC, incluyendo barbitúricos, butorfanol, entacapona, anestésicos generales, algunos H1-bloqueadores (por ejemplo, bromfeniramina, carbinoxamina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, metdilazina, trimeprazina), inhibidores de la MAO, nalbufina, agonistas opiáceos, pentazocina, fenotiazinas, relajantes musculares, antidepresivos tricíclicos, tramadol, ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, puede potenciar los efectos del sistema nervioso central (por ejemplo, el aumento de la sedación o depresión respiratoria) de cualquiera de los agentes. Pueden ser necesarias dosis más bajas de uno o ambos agentes.

El etanol puede exacerbar tanto el depresor del SNC como los efectos depresores respiratorios de estazolam. No se recomienda el uso concomitante de etanol y estazolam.

Aunque las isoenzimas exactos responsables del metabolismo de estazolam no están bien descritas, los agentes que son inductores o inhibidores potentes de isoenzimas (CYP) 3A del citocromo P450 pueden afectar el metabolismo de estazolam. Los inhibidores de las isoenzimas hepáticas incluyen antifúngicos azoles, cimetidina, claritromicina, eritromicina, fluvoxamina, nefazodona, indinavir, nevirapina, la quinina, ritonavir y saquinavir. Los inductores potentes de las isoenzimas hepáticas incluyen la carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina y rifampicina.

Los anticonvulsivos también podrían tener efectos aditivos del SNC cuando se administran en combinación con estazolam.

Los anticonceptivos orales pueden aumentar los efectos de estazolam porque los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de hidroxilación de estazolam. Esto se traduce en un aumento de las concentraciones séricas de estazolam. Los pacientes que reciben terapia de anticonceptivos orales deben ser observados para el aumento de las respuestas a estazolam.

Se recomienda precaución al estazolam se administra en combinación con la melatonina. En estudios con animales, la melatonina aumenta la unión de la benzodiazepina a los receptores, y esto puede dar lugar a interacciones medicamentosas clínicamente significativas. Existen informes de casos en los que la combinación de melatonina y benzodiazepinas resultó en letargo, respuestas amnésicos a corto plazo, o una actividad prolongada de las benzodiazepinas . Estas interacciones aparentes podrían haber sido el resultado de una alteración farmacocinética o farmacodinámica de la actividad de las benzodiazepinas por la melatonina.

Los pacientes que toman estazolam para el insomnio no deben usar productos que contengan cafeína antes de ir a la cama, ya que estos productos pueden antagonizar los efectos sedantes de las benzodiazepinas.

El flumazenilo y benzodiazepinas son opuestos farmacológicos. El flumazenilo se utiliza específicamente para revertir las acciones de benzodiazepinas. Los médicos deben tener en cuenta que la duración de la acción de algunas benzodiazepinas puede ser mucho mayor que la de flumazenilo y que repetir la dosis de flumazenilo puede ser necesario.

Las sustancias que actúan sobre el SNC, incluyendo las benzodiazepinas y otros agentes psicofarmacológicos, pueden interactuar con la valeriana, Valeriana officinalis. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinámica o el resultado de mecanismos de aditivos de acción. La posibilidad de interacciones farmacodinámicas con las dosis normales de hipnóticos como el estazolam señala la necesidad de evitar la administración concomitante de valeriana.

Se ha reportado en la literatura médica una interacción entre el kava kava, Piper methysticum con las benzodiazepinas. Se ha descrito un o caso de un estado agudo, letárgico y desorientado en un varón de 54 años después de la ingestión de alprazolam y kava kava durante 3 días consecutivo. Los pacientes que están en tratamiento con benzodiazepinas deben evitar la administración concomitante de kava kava

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos más comunes de estazolam son el resultado de una extensión de sus efectos farmacológicos. La somnolencia (42%), cefalea (16%), astenia (11%) hipokinesia (8%), nerviosismo (8%), mareo (7%), coordinación anormal (4%) y náuseas (4%) son los efectos secundarios más comunes asociados con la terapia estazolam. Otros efectos secundarios reportados en < 3% de los pacientes incluyen confusión, dispepsia, depresión, sueños anormales y los procesos de pensamiento, prurito, dolor de espalda, dolor en las extremidades inferiores, dolor abdominal y dolor de pecho.

Algunos pacientes pueden experimentar efectos residuales durante el día, incluyendo fatiga, deterioro cognitivo, y falta de coordinación psicomotriz.

La amnesia retrógrada es menos común con el estazolam que con otras benzodiazepinas.

Puede ocurrir después de haber terminado la terapia con estazolam insomnio de rebote duradero 1-2 noches.

Pueden desarrollarse ansiedad diurna o vigilia durante el último tercio de la noche durante varias semanas de tratamiento nocturno consistente con estazolam. Estos efectos se cree que se deben al desarrollo de tolerancia, lo que conduce a una reducción de los sitios de unión de benzodiazepina.

Pueden ocurrir reacciones paradójicas en pacientes que reciben benzodiazepinas, incluyendo estazolam. Este efecto paradójico es posiblemente debido a la desinhibición de las respuestas previamente inhibidas. Los síntomas de estimulación del SNC incluyen reacciones de ira aguda, agitación, ansiedad, euforia, insomnio, manía, pesadillas, inquietud, locuacidad y temblores. Tratamiento con benzodiazepinas debe interrumpirse si se presentan signos de estimulación del SNC.

La dependencia fisiológica puede ocurrir en pacientes que han tomado dosis terapéuticas de las benzodiazepinas por un período de tiempo prolongado. Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir después de la interrupción abrupta de estazolam. Estos sindomas de la retirada están más comúnmente asociados con el tratamiento prolongado con altas dosis de benzodiazepinas, pero se han producido después de 1-2 semanas de tratamiento con dosis terapéuticas. Se recomienda un programa de dosificación reducción gradual de las benzodiazepinas para atenuar los síntomas de abstinencia al suspender el tratamiento. Los síntomas de abstinencia incluyen calambres abdominales, ansiedad, confusión, depresión, disforia, insomnio, irritabilidad, alteraciones de la percepción, sudoración, náuseas, vómitos, parestesias, fotofobia, hiperacusia, taquicardia y temblor. Las convulsiones, alucinaciones, también pueden ocurrir delirio y paranoia.

Los pacientes con antecedentes de un trastorno convulsivo no deben retirarse abruptamente de las benzodiazepinas.

A las dosis recomendadas, estazolam no afecta la función respiratoria en pacientes sanos. Sin embargo, la depresión respiratoria inducida por el estazolam puede ser significativa en los pacientes con enfermedad pulmonar debido a sus efectos sobre los músculos del tracto respiratorio superior y a la disminución de la respuesta al CO2.

Al igual que con otras benzodiazepinas, la experiencia con estazolam indica que las manifestaciones de las sobredosis incluyen somnolencia, depresión respiratoria, confusión, pérdida de la coordinación, dificultad para hablar, y en última instancia, coma. Se han recuperado pacientes de sobredosis de hasta 40 mg. Al igual que en el tratamiento de la sobredosis intencional con cualquier droga, debe tenerse en cuental a posibilidad de que pueden haber sido ingeridos múltiples agentes.

La evacuación gástrica, ya sea por la inducción de la emesis, lavado, o ambos, debe realizarse inmediatamente. Es esencial el mantenimiento de una ventilación adecuada y están indicados cuidados de apoyo general, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales y observación estrecha del paciente. Los líquidos se deben administrar por vía intravenosa para mantener la presión de la sangre y estimular la diuresis. El valor de la diálisis en el tratamiento de la sobredosis de benzodiazepina no se ha determinado.

El flumazenilo, un antagonista específico del receptor de benzodiazepina, está indicado para la inversión completa o parcial de los efectos sedantes de las benzodiacepinas y puede ser utilizado en situaciones en las que una sobredosis con una benzodiazepina se sabe o se sospecha. Antes de la administración de flumazenilo, deben ser instituidas las medidas necesarias para proteger las vías respiratorias, la ventilación y el acceso intravenoso. El flumazenilo pretende ser un complemento, no como un sustituto de un manejo adecuado de la sobredosis de benzodiazepinas. Los pacientes tratados con flumazenilo deben ser monitorizados para resedación, depresión respiratoria y otros efectos de la benzodiazepina residuales para un periodo apropiado después del tratamiento. El médico debe estar al tanto del riesgo de convulsiones en asociación con el tratamiento con flumazenilo, sobre todo en los usuarios de benzodiazepinas a largo plazo y en caso de sobredosis de antidepresivos tricíclicos.

PRESENTACION

PROSOM comp. de 1 y 2 mg de Estazolam