DESCRIPCION

El brotizolam es una benzodiazepìna que posee propiedades hipnóticas, ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares parecidas al triazolam, con un efecto de su acción relativamente corto. Se utiliza en el tratamiento a corto plazo del insomnio discapacitante. Es un fármaco muy potente siendo utilizado en dosis de 0.125 a 0.250 mg.

Mecanismo de acción: las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, del tálamo, y del hipotálamo del sistema nervioso central y pueden producir todo tipo de depresión del SNC incluyendo la sedación y la hipnosis, así como la relajación del músculo esquelético y una actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutírico al receptor complejo (GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores específicos denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones de ansiolíticos y sedantes. Otros subtipos específicos del receptor de benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A. Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 están situados en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación del receptor BNZ1 es un mediador del sueño mientras que el receptor de BNZ2 afecta a la relajación muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinación motora, y la memoria. Las benzodiazepinas se unen inespecíficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en última instancia, modulan los efectos de GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongación del tiempo en el que los canales de cloruro están abiertos, benzodiazepinas aumentan los efectos de GABA mediante el aumento de la afinidad del GABA para el receptor de GABA. La unión de GABA al sitio abre el canal de cloruro lo que resulta en una membrana celular hiperpolarizada que impide aún más la excitación de la célula.

La acción ansiolítica de las benzodiazepinas puede ser un resultado de su capacidad para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la inhibición de las vías mono-y polisinápticas. Las benzodia-zepinas también pueden deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente.

Farmacocinética: después de una dosis oral de 0.25 mg de las máximas concentraciones en plasma se alcanzan al cabo de 1 hora en pacientes sanos jóvenes y después de 1.7 horas en pacientes de mayor edad. La biodisponibilidad absoluta es del 70 %.

La semi-vida de eliminación plasmática oscila entre 3 y 6 horas, situándose así entre la del grupo de los hipnóticos de acción ultracorta y la de los hipnóticos de acción prolongada. En pacientes de edad mayor la vida media de eliminación plasmática es de unas 9,1 horas. La administración diaria de 0,25 mg de brotizolam no da lugar a acumulación ni a una modificación de la semi-vida de eliminación en los pacientes de edad avanzada. En los pacientes con grados diferentes de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min), la semi-vida de eliminación plasmática aumenta a 6,9-8,15 horas. En los pacientes con cirrosis hepática, la eliminación puede disminuir claramente.

La mayor parte del brotizolam se une a las proteínas del plasma siendo la fracción no unida del 8.4%. El volumen de distribución después de la administración de 0.25 mg de brotizolam es de unos 0,66 L/kg.

Aproximadamente dos terceras partes del brotizolam administrado por vía oral se eliminan por vía renal, y el resto por vía fecal. El brotizolam se metaboliza principalmente en el hígado, siendo la etapa principal la hidroxilación en las posiciones 9- y 6-metilo. El metabolito principal (hidroximetilbrotizolam), es débilmente activo en el receptor de la benzodiazepina. En el metabolismo del brotizolam interviene la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450.

Toxicidad : La toxicidad aguda del brotizolam es muy baja. Los valores de DL50 por vía oral son > 10 g/kg en ratones y ratas y > 2g/kg en conejos y perros. En todas las especies examinadas se observa ataxia y sedación. En los estudios de dosis orales repetidas durante 4, 5, 13 y 78 semanas, las ratas toleraron una dosis de 0.5 mg/kg sin que se observase ningún efecto adverso. Además de sedación, las ratas que recibieron 100, 400 ó 1000 mg/kg se volvieron agresivas. Durante el estudio se desarrolló una tolerancia al fármaco. No se presentaron casos de muerte. Al final del estudio, las ratas que recibieron 400 ó 1000 mg/kg mostraron un aumento del tamaño del hígado y una elevación del colesterol en suero. Los signos de abstinencia se presentaron después de abandonar el tratamiento. Todos los hallazgos fueron reversibles y no se detectaron lesiones histopatológicas.

A partir de la semana 27 se produjo una mortalidad más alta entre las ratas que recibieron 400 mg/kg con la alimentaciónl. Los monos rhesus toleraron 1 mg/kg durante 13 semanas sin ningún efecto adverso. Con dosis de 10 ó 100 mg/kg se observaron ataxia, aumento del apetito, espasmos musculares hiperreflexivos y aumento del peso hepático, así como signos de abstinencia después de abandonar el tratamiento. Todos los hallazgos fueron reversibles.

En un estudio de 52 semanas, los monos que recibieron 7 ó 50 mg/kg padecieron glotonería, ataxia y somnolencia. A partir de la 4ª semana se observaron espasmos musculares hiperreflexivos en el grupo de 50 mg/kg.

El brotizolam no fue ni embriotóxico ni teratogénico con dosis orales de hasta 30 mg/kg (rata) y 3 mg/kg (conejo). La fertilidad no se vio afectada con dosis de hasta 10 mg/kg. Las dosis de 0.05 mg/kg mo afectaron el desarrollo peri y postnatal e

Numerosos estudios (prueba de Ames, prueba del micronúcleo, pruebas citogénicas y pruebas sobre factores letales dominantes) no mostraron evidencia de un potencial mutagénico de brotizolam.

El brotizolam no presentó potencial tumorigénico en el estudio sobre carcinogénesis en ratones que recibieron hasta 200 mg/kg. En el estudio en ratas, la dosis de 10 mg/kg no mostraron efectos apreciables. Con las dosis de 200 mg/kg se presentaron reacciones hiperplásicas y neoplásicas en tiroides, sistema linforreticular y útero que, sin embargo, se consideraron específicas para la especie y no relevantes para el uso del fármaco en el ser humano.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Insomnio agudo que requiere un tratamiento corto plazo

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de brotizolam es de 0,25 mg preferentemente a la hora de acostarse
• Personas de edad avanzada: 0,125 mg-0,25 mg : El tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada más baja. La dosis máxima de 0,25 mg no se debe exceder debido al riesgo elevado de efectos secundarios inaceptables del sistema nervioso central.

El tratamiento debe ser lo más corto posible. La duración de éste varía de unos días hasta un máximo de dos semanas. El proceso de disminución paulatina debe adaptarse individualmente. En ciertos casos puede ser necesaria una prolongación más allá del período de tratamiento máximo; si se da este caso, no debe llevarse a cabo sin una reevaluación del estado del paciente.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El brotizolam está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en su formulación. Puede presentar hipersensibilidad cruzada con otras benzodiacepinas. También está contraindicado en pacientes con miastenia gravis, insuficiencia respiratoria aguda, síndrome de apnea del sueño o en pacientes con función hepática deteriorada.

Se puede desarrollar una dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con historia de abuso de alcohol, medicamentos o drogas. Una vez que se haya desarrollado una dependencia física, la interrupción brusca del tratamiento se verá acompañada de síntomas de abstinencia. Estos síntomas de abstinencia pueden variar desde trastornos leves, por ejemplo dolores de cabeza o dolores musculares, hasta síntomas psíquicos graves como ansiedad y tensión extremas, inquietud, confusión o irritabilidad. En casos graves pueden presentarse los síntomas siguientes: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido o contacto físico, alucinaciones o crisis epilépticas.

Uno de los primeros síntomas del desarrollo de dependencia es la presentación del fenómeno de rebote, donde los síntomas que dan lugar a un tratamiento con una benzodiacepina reaparecen de forma potenciada al suprimir el fármaco. Puede ir acompañado por otras reacciones como alteración de la situación emocional, ansiedad y agitación. Ya que el riesgo del fenómeno de abstinencia o rebote es mayor después de interrumpir bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir progresivamente la dosis. El paciente debe ser informado de que el tratamiento será de duración limitada y también explicarle de forma precisa cómo se reducirá progresivamente la dosis.

Las benzodiacepinas pueden inducir amnesia anterógrada. Esto ocurre con más frecuencia horas después de ingerir el producto; por tanto, para reducir el riesgo de su presentación, los pacientes deben asegurarse que podrán dormir un tiempo suficiente y de forma ininterrumpida. La aparición de amnesia anterógrada es más frecuente en asociación con alcohol, al aumentar la dosis o en pacientes que tienen alterados los sistemas de eliminación de brotizolam.

No se recomienda el brotizolam para el tratamiento de las afecciones psicóticas. No debe utilizarse solo para tratar la depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya que en estos pacientes puede precipitar una actitud suicida.

Después del uso repetido durante varias semanas puede presentarse una pérdida de la eficacia de los efectos hipnóticos de las benzodiacepinas de acción corta.

El brotizolam puede producir somnolencia, por lo que no se aconseja conducir vehículos ni manejar maquinaria peligrosa cuya utilización requiera especia atención o concentración hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

El brotizolam se clasifica dentro de la categoria D de riesgo en el embarazo. Aunque no se han detectado efectos teratogénicos, los niños de madres que tomaron brotizolam crónicamente durante las últimas fases del embarazo pueden haber desarrollado una dependencia física, por lo que pueden presentar al nacer el síndrome de abstinencia, caracterizado por ejemplo por hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria moderada. No se recomienda el uso del brotizolam durante el embarazo y la lactancia.

INTERACCIONES

El brotizolam no se debe administrar concomitantemente con alcohol o otros fármacos o sustancias depresoras del sistema nervioso central. Puede producirse una potenciación de los efectos nerviosos centrales de una variedad de medicamentos como los antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos, sedantes, antidepresivos, analgésicos opiáceos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes. La dosis de brotizolam debe pues ajustarse convenientemente.

El brotizolam se metaboliza significativamente a través de la isoenzima CYP 3A4. Por lo tanto los inhibidores de esta enzima (p.ej. el ketoconazol o itraconazol) puede aumentar lso niveles plasmáticos del fármaco y en consecuencia los efectos secundarios. Por el contrario, la administración de compuestos que inducen la actividad enzimática del CYP 3A4 (por ejemplo rifampicina) podrían reducir la actividad de brotizolam.

REACCIONES ADVERSAS

Los reacciones adversas observadas se relacionan con la acción farmacológica del producto: pueden presentarse fatiga durante el día, sensación de insensibilidad emocional, disminución del estado de vigilia, confusión, dolor de cabeza, vértigo, debilidad muscular, ataxia o visión doble. Estos efectos se presentan sobre todo al comienzo del tratamiento y, por regla general, suelen desaparecer al continuar la adminis-tración del brotizolam.

Ocasionalmente, se han reportado molestias gastrointestinales, alteraciones de la líbido o reacciones cutáneas.

Las alteraciones hepáticas descritas incluyen cambios en las pruebas de funcionamiento hepático e ictericia. Con la dosis de brotizolam hasta de 0,250 mg no se han reportado amnesia anterógrada. En dosis mayores, o en combinación con alcohol, pueden presentarse trastornos de la memoria.

Es posible la manifestación de un cuadro depresivo preexistente. En pacientes de edad avanzada, pueden presentarse reacciones paradójicas con el uso de benzodiacepinas como: inquietud, agitaciones, irritabilidad, pesadillas vívidas. Si estos fenómenos se presentan, debe suspenderse el tratamiento con brotizolam.

La sobredosificación causa, por regla general, un sueño profundo que puede llevar a coma, dependiendo de la cantidad ingerida. Normalmente no supone un riesgo para la vida si se trata al paciente y si no se ha ingerido brotizolam conjuntamente con barbitúricos y/o alcohol.

En situaciones de intoxicación benzodiazepínica pura, debido a su carácter liposoluble y elevada fijación proteica, la diuresis forzada y la hemodiálisis no son una terapéutica eficaz. Se tratará prestando especial atención a las funciones respiratorias y cardiovasculares en cuidados intensivos. Se puede utilizar flumazenilo como antídoto.

PRESENTACION

LINDORMIN, comp 0.250 mg

REFERENCIAS