EFALIZUMAB

DESCRIPCION

El efalizumab es un anticuerpo monoclonal inmunosupresor humanizado de tipo IgG1 k, obtenido por ingeniería genética y producido por un sistema celular de ovarios de hamster chino. El efalizumab tiene un peso molecular de unos 150 kdaltons y se une a los CD11a humanos. Se utiliza en el tratamiento de la psoriasis.

Mecanismo de acción: el efalizumab se une a la subunidad a del LFA-1 (antígeno 1 de la función leucocitaria) que se expresa en todos los leucocitos, con lo que reduce la expresión de la superficie celular de los CD11a. El efalizumab inhibe la unión del LFA-1 a las moléculas de adhesión intercelular de tipo 1 (ICAM-1) con lo que impide la adhesión de los leucocitos a otras células. Los efectos del LFA-1 sobre las ICAM-1 desencadenan, además, múltiples procesos, incluyendo la activación de los linfocitos T, la adhesión de estos a las células endoteliales y la migración de los leucocitos a otras zonas donde se presenta inflamación, incluyendo la placa psoriática. En la placa psoriática juegan un papel predominante la activación y migración de los leucocitos, pero sobre todo existe una hiperexpresión de las moléculas de adhesión intercelular de tipo 1 (ICAM-1) en las células endoteliales y en los queratinocitos. El CD11a también se expresa en otras células como los linfocitos B, los monocitos, las células asesinas naturales. En todas estas células el efalizumab interfiere con su activación, adhesión, migración y efectos sobre otras células.

Las dosis de 1 mg/kg/s.c. de efalizumab reducen la expresión de CD11a en los linfocitos circulantes a un nivel del 15-25% de los niveles previos y los sitios de unión de los CD11a a aproximadamente el 5%. Estos efectos se observan ya al cabo de 1 o 2 días después de la primera dosis y se mantienen estables durante la semana que transcurre entre dos dosis. Una vez discontinuado el tratamiento, los sitios de unión libres de los CD11a recuperan el 74% del valor de pretratamiento a las 5 semanas y vuelven a los valores basales en 8 a 13 semanas.

Farmacocinética: el efalizumab se administra por vía subcutánea. En los pacientes con psoriasis en placa grave, después de una dosis inicial de efalizumab de 0.7 mg/kg s.c., seguidas de dosis de 1 mg/kg/semana, las concentraciones séricas del anticuerpo se estabilizaron al cabo de cuatro semanas con un valor de unos 9 mg/ml. Después de la última dosis, la concentración maxima fué de 12 mg/ml. El aclaramiento del efalizumab una vez alcanzado el estado de equilibrio ("steady-state") es de 24 ml/kg/día. El tiempo medio para eliminar el anticuerpo después de la última dosis es de una 25 días de media. La biodisponibilidad subcutánea del efalizumab es de aproximadamente un 50% en comparación con la administración intravenosa.

La farmacocinética del efalizumab no depende del género ni de la raza, y esta relacionada con el peso del paciente. No se ha estudiado la farmacocinética de este producto en pacientes pediátricos

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios de toxicidad a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del efalizumab. En los estudios sobre la reproducción, las inyecciones de dosis 30 veces superiores a las utilizadas clínicamente tanto a ratones machos como a hembras, no afectaron negativamente la fertilidad y los demás parámetros que se utilizan usualmente en este tipo de estudios. Sin embargo, se desconoce la importancia que puedan tener clínicamente estas observaciones.

No se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la psoriasis en placa crónica del adulto de naturaleza moderada o severa:

Administración subcutánea

• Adultos: las dosis recomendades de efalizumab son una dosis inicial subcutánea de 0.7 mg/kg, seguida de 1 mg/kg semanalmente también administrados subcutáneamente. No se deben superar en ningún caso dosis únicas de 200 mg.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El efalizumab está contraindicado en los pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al mismo

El efalizumab es un agente inmunosupresor que tiene el potencial de aumentar los riesgos de infecciones y de reactivar infecciones crónicas latentes. Por este motivo, el efalizumab no se debe administrar a pacientes con infecciones clínicamente importantes ni a aquellos que tengan historia de infecciones recurrentes. Si durante el tratamiento un paciente desarrolla una infección, el efalizumab deberá ser inmediatamente discontinuado y el paciente cuidadosamente vigilado. En las 12 primeras semanas de tratamiento con efalizumab o placebo en 2335 pacientes la incidencia de infecciones fué del 0.4% en los sujetos tratados con el anticuerpo, frente a 0.1% en los tratados con placebo

Muchos fármacos inmunosupresores pueden aumentar el riesgo de padecer una enfermedad maligna. Se desconoce la papel que pueda desempeñar el efalizumab sobre este riesgo, pero se deberán tomar precauciones los pacientes con alto riesgo o con historia de cáncer. Si un paciente desarrolla una enfermedad maligna, se deberá discontinuar el tratamiento con efalizumab

En algunos pacientes tratados con efalizumab se ha observado un trombocitopenia, representada por recuentos de plaquetas de 52.000 células/ml. o menos. Durante un tratamiento con efalizumab, se recomienda vigilar periódicamente los niveles de plaquetas. Si se produce una trombocitopenia, se deberá discontinuar la administración del anticuerpo monoclonal y administrar a los pacientes un tratamento apropiado.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos para determinar posibles interacciones del efalizumab con otros fármacos. Debido a una posibilidad de efectos aditivos, el efalizumab no se debe administrar con otros fármacos inmosupresores

Las vacunas vivas o atenuadas no se deben admninistrar durante un tratamiento con efalizumab debido a que los efectos inmunosupresores de este pueden reactivar los microorganimos y provocar una infección.

Durante el tratamiento con efalizumab se observan con frecuencia aumentos de los recuentos de los leucocitos, aumentos que está relacionados con la actividad farmacológica del producto.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas que tuvieron lugar con el efalizumab en una proporción del 1 al 2% superior al placebo fueron artralgia, astenia, edema periférico y empeoramiento de la psoriasis. Las cefaleas fueron relativamente frecuentes, observándose en el 32% de los pacientes tratados con efalizumab y en el 22% de los pacientes tratados con placebo

Debido a los efectos inmunosupresores del efalizumab, el posible el desarrollo de infecciones. En los estudios clínicos controlados, la incidencia de infecciones ha sido de 1.6 por 100 pacientes-año tratados con el anticuerpo monoclonal frenre a 1.2 por 100 pacientes-año en los tratados con placebo. Las infecciones más frecuentemente reportadas fueron celulitis, neumonia, abscesos, sepsis, sinusitis, bronquitis, gastroenteritis, meningitis aséptica, enfermedad del leguionario, artritis séptica y osteomielitis vertebral

Entre los 2762 pacientes con psoriasis fueron tratados con efalizumab durante una media de 8 meses, 31 pacientes fueron diagnósticados de alguna enfermedad maligna. La incidencia global fue de 1.8 por 100 pacientes-año en el grupo tratado con efalizumab, frente a 1.6 por 100 pacientes-año en el grupo tratado con placebo. Las enfermedades malignas fueron cáncer de piel no-melanoma, linfomas de Hogdkin y de no Hodgkin, tumores sólidos no cutáneos y melanomas. En la gran mayoría de los casos fueron carcinomas basales o escamosos.

Algunas reacciones de hipersensibilidad (disnea, asma, urticaria, angioedema y rash maculopapular) fueron observadas en las primeras 12 semanas de tratamiento, siendo ligeramente mayores (8%) en el grupo tratado con efalizumab que en el grupo tratado con placebo (7%). La urticaria se observó en el 1% de los pacientes tratados con el anticuerpo y en el 0.4% de los sujetos tratados con el placebo. Otras reacciones de hipersensibilidad observadas fueron laringospasmo, angioedema, eritema multiforme, asma, y erupción alérgica.

En los estudios clínicos combinados, la aparición de serios episodios psoriáticos que necesitaron de la hospitalización del pacientes tuvo lugar en el 0.7% de los pacientes tratados con efalizumab. La mayor parte de estos episodios (14/19) tuvo lugar al discontinuar el tratamiento y afectaron por igual a enfernos que habían respondido al tratamiento, como a aquellos que no lo habían hecho. Estos episodios fueron de psoriasis eritrodérmica pustular y psosiaris guttata. Durante las 12 primeras de tratamiento, la incidencia de efectos adversos relacionados con la psoriasis fue del 3.2% en los pacientes tratados con efalizumab frente al 1.4% en los tratados con placebo.

PRESENTACION

RAPTIVA, vial con 125 mg de polvo liofilizado. GENENTECH - SERONO

REFERENCIAS

• Gordon, Kenneth: Psoriasis and Psoriatic Arthritis: An Integrated Approach. 2005. Springer 252 páginas

• Gordon, Kenneth B.; Papp, Kim A.; Hamilton, Tiffani K.; Walicke, Patricia A.; Dummer, Wolfgang; Li, Nicole; Bresnahan, Brian W.; Menter, Alan. Efalizumab for Patients With Moderate to Severe Plaque Psoriasis: A Randomized Controlled Trial. JAMA: Journal of the American Medical Association, 12/17/2003, Vol. 290 Issue 23, p3073,
• Stern, Robert S. A Promising Step Forward in Psoriasis Therapy. JAMA: Journal of the American Medical Association, 12/17/2003, Vol. 290 Issue 23, p3133-3136
• Dedrick, Russell L.; Walickle, Patricia; Garovoy, Marvin. Anti-adhesion antibodies Efalizumab, a humanized anti-CD11a monoclonal antibody. Transplant Immunology, May 2002, Vol. 9 Issue 2-4, p181-187
• Piaserico S, Conti A, Lo Console F, De Simone C, Prestinari F, Mazzotta A, Gualdi G, Guarneri C, Borsari S, Cassano N. Efficacy and safety of systemic treatments for psoriasis in elderly patients. Acta Derm Venereol. 2014 May;94(3):293-7.
• Koller S, Hofmann-Wellenhof R, Hayn D, Weger W, Kastner P, Schreier G, Salmhofer W. Teledermatological monitoring of psoriasis patients on biologic therapy. Acta Derm Venereol. 2011 Oct;91(6):680-90
• Lotti T, Chimenti S, Katsambas A, Ortonne JP, Dubertret L, Licu D, Simon J. Efficacy and Safety of Efalizumab in Patients with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis Resistant to Previous Anti-Psoriatic Treatment: Results of a Multicentre, Open-label, Phase IIIb/IV Trial. Arch Drug Inf. 2010 Mar;3(1):9-18.
• Takahashi MD, Chouela EN, Dorantes GL, Roselino AM, Santamaria J, Allevato MA, Cestari T, de Aillaud ME, Stengel FM, Licu D. Efalizumab in the Treatment of Scalp, Palmoplantar and Nail Psoriasis: Results of a 24-Week Latin American Study. Arch Drug Inf. 2010 Mar;3(1):1-8.
• Stengel FM, Petri V, Campbell GA, Dorantes GL, López M, Galimberti RL, Valdez RP, de Arruda LF, Guerra MA, Chouela EN, Licu D; International IMP25161 Study Group.Control of Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis with Efalizumab: 24-Week, Open-Label, Phase IIIb/IV Latin American Study Results. Arch Drug Inf. 2009 Dec;2(4):71-78.
• Katsambas A, Peris K, Vena G, Freidmann P, Wozel G, Daudén E, Licu D, Placchi M, De La Brassinne M. Assessing the Impact of Efalizumab on Nail, Scalp and Palmoplantar Psoriasis and on Quality of Life: Results from a Multicentre, Open-label, Phase IIIb/IV Trial. Arch Drug Inf. 2009 Dec;2(4):66-70.