DESCRIPCION

El daclizumab es un anticuerpo IgG humanizado monoclonal producido por ingeniería genética, que se une específicamente a la subunidad alfa del receptor de interleukina-2 que se expresa en la membrana de los linfocitos humanos activados.

El daclizumab está compuesto por secuencias de anticuerpos humanos (90%) y murinos (10%). Las secuencias de origen humanos derivan de las áreas constantes del dominio IgG1 y de las secuencias variables de regiones del anticuerpo del mieloma EU humano. Las secuencias murinas se obtuvieron a partir de las regiones complementarias de un anticuerpo murino anti-Tac. El peso molecular calculado a partir de las secuencias de ADN es de 144 kilodaltons.

Mecanismo de acción: el daclizumab actúa como un antagonista de los receptores IL-2 uniéndose con alta afinidad a través de la subunidad Tac al receptor IL-2 complejo e impidiendo que la IL-2 actúe como ligando de este receptor. El daclizumab fijado es altamente específico para la Tac, cuando esta se expresa activamente, pero no cuando los linfocitos se encuentran en reposo. La administración de daclizumab inhibe liberación de IL-2 mediada por la activación de los linfocitos, una importante vía metabólica implicada en la respuesta celular inmune, que tiene lugar en el rechazo de los aloinjertos.

Mientras que en encuentra en la circulación, el daclizumab reduce la respuesta inmunológica a los antígenos. Se desconoce si, una vez eliminado el daclizumab de la circulación, se normaliza la respuesta a los antígenos.

Farmacocinética: en los estudios en pacientes con trasplantes de riñón tratados con dosis de 1 mg/kg de daclizumab por vía intravenosa cada 14 días hasta un total de 5 dosis, las concentraciones máximas de daclizumab aumentaron entre la primera dosis (21 ± 14 mg / mL) y la quinta dosis (32 ± 22 mg / mL). El valor medio de la concentración plasmática antes de la quinta dosis ascendió 7,6 ± 4,0 mg/ml. Los estudios "in vitro" e "in vivo" sugieren que sugieren son necesarias concentraciones de 5a 10 mg/ml para la saturación del subunidad Tac de los receptores de IL-2 sea suficiente como para bloquear las respuestas de los linfocitos T activados.

El análisis farmacocinético de los datos obtenidos teniendo en cuenta un modelo de dos compartimentos, arroja los siguientes parámetros para varones caucásicos de 45 años de edad y 80 kg de peso sin proteinuria: aclaramiento sistémico: 15 ml / hora; volumen del compartimento = 2,5 litros, el volumen del compartimento periférico = 3,4 litros; semi-vida terminal de eliminación = 480 horas (similar a los 18-23 días necesarios para eliminar IgG humano). La estimación de la variabilidad entre pacientes en lo que se refiere al aclaramiento plasmático y al volumen de distribución en el compartimento central asciende al l 15% y 27%, respectivamente.

Farmacodinamia: con las dosis recomendadas, el daclizumab satura la subunidad Tac del receptor de IL-2 aproximadamente 120 días después del trasplante. No se conoce la duración del clínicamente significativa del bloqueo del receptor. No se han observado cambios significativos en la circulación de linfocitos o número de fenotipos celulares. Tampoco se ha observado el síndrome de la liberación de citoquinas liberación después de la administración de daclizumab

Toxicidad: el daclizumab no es genotóxico en las prueba de Ames o ensayo de aberraciones cromosómicas, con o sin activación metabólica. No se han realizado estudios de carcinogénesis ni estudios de fertilidad/teratogenia en animales

INDICACIONES y POSOLOGIA

Profilaxis del rechazo agudo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. Se utiliza como parte de un inmunosupresor régimen que incluye ciclosporina y corticosteroides.

Administración intravenosa:

• Adultos: Las dosis recomendadas son de 1.0 mg/kg de daclizumab, disuelto de 50 ml de suero salino estéril y administrado por perfusión de 15 minutos. El curso estándar de un tratamiento es de 5 dosis, no debiéndose administrar la primera dosis antes de 24 horas antes del trasplante. Las dosis restante se administran a intervalos de 14 días

No son necesarios ajustes de las dosis o para los pacientes con insuficiencia grave. No hay datos disponibles para la administración en pacientes con insuficiencia hepática.

Detención de la progresión de la esclerosis múltiple.

Administración subcutánea:

• Adultos: en un estudio clínico limitado, la administración de daclizumab en dosis de 150 y 300 mg, parece reducir la progresión y el número de lesiones resaltadas con gadolinio.

Administración intravenosa:

• Adultos: se han utilizado dosis iniciales de 1 mg/kg de daclizumab en 12 pacientes con esclerosis múltiple con recaídas en remisión, seguidas de las mismas dosis 14 días después. Posteriormente se prosiguió el tratamiento con dosis mensuales entre 0.85 mg/kg y 1.5 mg/kg durante una media de 42.1 meses.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El daclizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al daclizumab o a cualquiera de los componentes de su formulación. Este fármaco debe ser administrado bajo supervisión de médicos cualificados Los pacientes deben ser informados de los posibles beneficios de la terapia y los riesgos asociados con la administración de la terapia inmunosupresora.

Aunque la incidencia de trastornos linfoproliferativos y de infecciones oportunistas los pacientes tratados con daclizumab no fue mayor en comparación con pacientes tratados con placebo, los pacientes con inmunosupresión tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos e infecciones oportunistas debiendo ser vigilados atentamente.

Puede ocurrir una reacción anafiláctica tras la administración de proteínas, aunque raramente de han reportado reacciones graves de hipersensibilidad siguientes a la administración de daclizumab. Por lo tanto, los medicamentos para el tratamiento de graves de hipersensibilidad reacciones deben estar disponibles para inmediata utilización.

Se desconoce si el uso de daclizumab tiene a largo plazo efectos sobre la capacidad de la inmunidad del sistema inmunológico. La re-administración de daclizumab después de un curso inicial de tratamiento no ha sido estudiada en humanos. No se conoce los riesgos potenciales de tal re-administración, específicamente los relacionadas con la inmunosupresión y/o la aparición de reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Se han detectado títulos bajos de anticuerpos anti-idiotipo al daclizumab en los pacientes tratados con daclizumab, con una incidencia global del 8,4%. No se han detectado otros anticuerpos que puedan afectar la eficacia, la seguridad, los niveles de daclizumab o cualquier otro parámetro relevante.

La subunidad Tac del receptor a IL-2 se satura inmediatamente después de la primera dosis de 1,0 mg/kg de daclizumab, permaneciendo saturada por lo menos durante los 3 primeros meses post-trasplante.

Los estudios clínicos con daclizumab no incluyeron un número suficiente de personas de edad de 65 años para determinar si responden de manera diferente a personas más jóvenes.Se recomienda precaución cuando se administran de fármacos inmunosupresores a pacientes de edad avanzada.

El daclizumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en embarazo. No se han realizado estudios sobre la reproducción en animales y, por lo tanto, no se sabe si el daclizumab puede causar fetal daño cuando se administra a embarazadas o puede afectar la capacidad reproductiva de las mujeres. En general, se sabe que las moléculas IgG cruzan la barrera placentaria. No debe utilizarse el daclizumab en las mujeres embarazadas a menos que el potencial beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Las mujeres de edad fértil deben utilizar métodos eficaces de anticoncepción antes, durante y durante 4 meses después de la finalización del tratamiento daclizumab

No se sabe si el daclizumab se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche, incluidos los anticuerpos humanos se debe tomar la decisión de suspender la lactancia a o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

No hay estudios adecuados y bien controlados en pediatría. Los resultados preliminares de un curso de seguridad y un estudio farmacocinético (n = 25) en pediatría pacientes (edad media: 12 años de edad, rango: 11 meses a 17 años de edad, 11 meses a 5 años = 7 pacientes, 6 a 12 años años = 6 pacientes, 13 a 17 años = 12 pacientes) tratados con daclizumab concomitantemente con otros agentes inmunosupresores como el micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina y corticoides indican que los eventos adversos más frecuentes fueron hipertensión (48%), después de la operación (post-traumático) dolor (44%), diarrea (36%) y vómitos (32%). Las incidencias de hipertensión y deshidratación fueron mayores en los pacientes pediátricos que en los adultos. No se sabe si la inmunidad de respuesta a las vacunas, infecciones y otros antígenos durante el tratamiento con daclizumab se deteriora o si dicha respuesta se queda disminuida después de la terapia con daclizumab.

INTERACCIONES

Los siguientes medicamentos se han administrado en los estudios clínicos con daclizumab sin aumento de las reacciones adversas: ciclosporina, micofenolato mofetilo, ganciclovir, corticoides, aciclovir, azatioprina

La experiencia que existe con el uso de daclizuma de forma concomitante con tacrolimus, muromonab-CD3, globulina antitimocítica y globulina antilinfocítica es muy limitada.

En pacientes con trasplante renal tratados con daclizumab y micofenolato mofetil, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre el ácido micofenólico (metabolito activo del micofenolato mofetil) y el daclizumab.

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad del daclizumab ha sido determinada a partir de cuatro estudios clínicos realizados en 629 pacientes trasplantados de riñón, de los cuales 336 recibieron daclizumab y 293 recibieron placebo. Todos los pacientes recibieron concomitantemente ciclosporina y corticosteroides.

El daclizumab no parece alterar el patrón, la frecuencia o gravedad de las toxicidades asociadas al uso de fármacos inmunosupresores.

Se informaron eventos adversos en un 95% de los pacientes tratados con placebo y el 96% de los pacientes tratados con daclizumab. La proporción de pacientes retirados de los estudios debido a eventos adversos fue del 8,5% en los pacientes tratados con placebo grupo y el 8,6% en el grupo tratado con daclizumab.

El daclizumab no aumenta la frecuencia de eventos adversos graves observados en comparación con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales (67% para el daclizumab y 68% para el placebo).

Igualmente la incidencia y naturaleza de las reacciones adversas fueron similares en los pacientes tratados con placebo y daclizumab. Los siguientes eventos adversos ocurrieron en > 5% de los pacientes tratados con daclizumab, reacciones que afectan a los siguientes sistemas:

• Sistema gastrointestinal: constipación, náusea, diarrea, vómitos, dolor abdominal, pirosis, dispepsia, distensión abdominal, y dolor epigástrico.
• Efectos metabólicos y nutricionales: edema de las extremidades, edema.
• Sistema Nervioso Central y Periférico: temblor, dolor de cabeza, mareos.
• Sistema Urinario: oliguria, disuria, necrosis tubular renal
• Generales: dolor post-traumático, dolores el pecho, fiebre, dolor, fatiga
• Sistema Nervioso Autónomo: hipertensión, hipotensión, agravamiento de la hipertensión, insomnio.
• Sistema respiratorio: disnea, edema pulmonar, tos.
• Piel y anexos: deterioro de la herida; acné.
• Sistema musculoesquelético: dolor músculo-esquelético.
• Sistema cardiovascular: taquicardia.
• Sangre: trastornos de las plaquetas, sangrado y coagulación, sangrado; trombosis, linfocele.

Los siguientes eventos adversos ocurrieron en <5% y >2% de los pacientes tratados con daclizumab:

• Sistema gastrointestinal: flatulencia, gastritis, hemorroides.
• Efectos metabólicos y nutricionales: sobrecarga de líquidos,diabetes mellitus, deshidratación.
• Sistema urinario: daño renal, hidronefrosis, sangrado del tracto urinario; insuficiencia renal.
• Generales: temblores, debilidad generalizada.
• Sistema Nervioso Central y Periférico: retención urinaria, calambres en las piernas, sensación de vértigo, depresión, ansiedad.
• Sistema respiratorio: atelectasia, congestión, faringitis, rinitis, hipoxia, estertores, derrame pleural.
• Piel y anexos: hirsutismo, prurito, rash, sudoración nocturna, aumento de la sudoración.
• Sistema Musculoesquelético: artralgia, mialgia.
• Visión: visión borrosa.
  Un año después del tratamiento, la incidencia de neoplasias malignas fue del 2,7% en el placebo grupo frente al 1,5% en el grupo de daclizumab. Por otra parte, el daclizumab no aumentó el número de linfomas post-trasplante, que se produjeron con una frecuencia de <1% en ambos grupos.

No se observaron diferencias en los valores hematológicos o bioquímicos anormales entre los pacientes tratados con placebo y el grupo tratado con daclizumab, con la excepción de la glucosa en sangre en ayunas. Se observó hiperglucemia en el 16% (10 de 64 pacientes) de los pacientes tratados con placebo y el 32% (28 de 88 pacientes) de los tratados con daclizumab. La mayoría de estos valores elevados de la glucosa se produjo, bien en el primer día post-trasplante cuando los pacientes recibieron dosis altas de corticoides, bien en pacientes con diabetes.

En general, la incidencia de episodios infecciosos, incluyendo procesos virales, infecciones por hongos, bacteriemia, septicemia y neumonía, no fue mayor en los pacientes tratados con daclizumab que en los pacientes tratados con placebo. La naturaleza de las infecciones fue igualmente similar en ambos grupos.

Se observó una infección por citomegalovirus ó en el 16% de los pacientes del grupo placebo y el 13% de los pacientes en el grupo tratado con daclizumab. Por el contrario la celulitis y las infecciones de las heridas fueron mayores en los pacientes tratados con daclizumab (4,1% y 8,4%, respectivamente).

PRESENTACIONES

Zenapax: vial conteniento 25 mg en 5 ml.

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Monografía revisada el 31 de Enero de 2016. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).