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Se define como síndrome paraneoplásico a todo signo o síntoma que presente un paciente portador de un tumor y que no pueda ser atribuido al tumor primario o a sus metástasis ni sea causado por hipersecreción hormonal normotópica, es decir a la producción exagerada por parte del tumor de una hormona normalmente secretada por el tejido del cual deriva la neoplasia (p.ej. hipertensión en el feocromocitoma) Los sìndromes paraneoplásicos dependen de la naturaleza del tumor primario, si bien algunos son frecuentes y se presentan en muchos tipos de cáncer. Los más frecuentes son:
Degeneracion cerebelar subaguda: Esta condición se caracteriza por disartria y ataxia bilateral, simétrica y progresiva, asociadas a hipotonía, diplopia y nistagmus y habitualmente corresponde a una patología hereditaria dominante. El examen histológico del cerebelo muestra pérdida de células de Purkinje, asociada a degeneración axonal y astrogliosis secundaria. Se presume patogenia autoinmune, en relación a auto-anticuerpos dirigidos contra proteínas de 34-64 kD, presentes en el tumor primario y además en las células de Purkinje. La degeneración cerebelar subaguda se ha descrito en asociación a neoplasias como linfoma, cáncer pulmonar tipo célula pequeña (autoanticuerpo anti-Hu), cáncer de mamas (autoanticuerpo anti-Ri) y otros cánceres ginecológicos como el cáncer ovárico, de trompa de Falopio, cérvicouterino y carcinoma peritoneal primario tipo papilar seroso. Existe un anticuerpo denominado Anti-Yo que se encuentra presente en la mayoría de los casos de degeneración cerebelar subaguda paraneoplásica. Su detección precede o coincide con el diagnóstico del cáncer. Algunos autores postulan que la detección de Anti-Yo confirma la presencia de un tumor a tal punto que, en ausencia de evidencia de neoplasia, indica laparotomía exploradora. Esta conducta se justifica si consideramos que, al momento del diagnóstico, los cánceres pesquisados por degeneración cerebelosa subaguda tienen menor masa tumoral. En base a ésta observación también puede plantearse que la presencia de una respuesta inmune contra el tumor (que es la que genera el autoanticuerpo) retarda de alguna forma el crecimiento tumoral. El tratamiento implica la remoción del tumor y eventual asociación de corticoides, llegando incluso a la plasmaféresis, sin claros beneficios. Al parecer, la mejor opción de éstos pacientes es un programa de rehabilitación. Encefalitis Límbica se debe a degeneración del hipocampo y del núcleo amigdaloide, que se manifiestan por una demencia progresiva, que en su etapa precoz se caracteriza por alteraciones afectivas, ansiedad, agitación, depresión y amnesia selectiva. En la fase tardía de la encefalitis límbica predomina un estado confusional, con alucinaciones e incluso convulsiones Se ha descrito en cáncer de cuello y endometrio, y su aparición debe diferenciarse de metástasis cerebrales, patología meníngea o la encefalopatía subaguda por platino. El tratamiento del tumor primario puede mejorar la evolución en algunos casos. Se manifiesta por fotosensibilidad, reducción del campo visual con un escotoma en anillo, pudiendo llegar a la amaurosis. Histológicamente se observa pérdida de las células ganglionares, con depósito de anticuerpos que también reaccionan con antígenos de las células tumorales. Este antígeno se presume que es una proteína de unión a calcio de 25 kD. Opsoclonus El opsoclonus consiste en la asociación de ataxia y un trastorno oculomotor caracterizado por sacudidas conjugadas amplias, espontáneas y multidireccionales. Se ha descrito en asociación a cáncer de mamas, trompas y ovarios. En estos casos es detectable un anticuerpo llamado anti-Ri, dirigido contra una proteína de 55-80 kD, presente en las células tumorales y en núcleo neuronal. Los niveles de anti-Ri son útiles en el monitoreo de la evolución de la enfermedad . El tratamiento
del opsoclonus se basa en terapia esteroidal asociada a clormetimazol
o inmunoadsorción y, evidentemente, al manejo del tumor primario.
A pesar de estas medidas, rara vez se observa una respuesta positiva |
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El Síndrome de Lambert-Eaton, que se presenta con debilidad muscular y fatiga, esencialmente en los muslos. Frecuentemente asocia sensación de boca seca, disartria, disfagia, visión borrosa, diplopia, ptosis palpebral, parestesias y mialgias generalizadas en portadoras de cáncer de cérvix de células pequeñas y en cáncer ovárico. La causa es un anticuerpo dirigido contra el canal de calcio dependiente de voltaje, que se expresa en tejido tumoral y en el nervio motor terminal. La electromiografía muestra potenciales pequeños en reposo, que aumentan con el ejercicio o estímulo tetánico. Se trata con la remoción del tumor primario y además se intenta aumentar la concentración de calcio intracelular con guanidina o 3,4 diaminopiridina. En casos severos puede asociarse plasmaféresis e inmunosupresión. Mnifestaciones hematopoyéticas La eritrocitosis se define como un aumento de la masa de eritrocitos tal que lleve al hematocrito por sobre 50%. Se ha descrito en portadoras de miomas, tumor de Brenner, lipomas, quistes dermoides y enfermedad trofoblástica. Un 3% de las eritrocitosis secundarias a neoplasia corresponden a tumores ováricos. Se manifiesta por cianosis rubicunda, mareos, cefalea, epistaxis y conlleva una mayor incidencia de trombosis. El diagnóstico se confirma cuando se observa un hematocrito mayor a 50% con gasometría sanguínea normal y con electroforesis de hemoglobina normal. Fisiopatológicamente, en la mayoría de los casos la razón de la eritrocitosis es la producción ectópica de eritropoietina. En algunos tumores ováricos virilizantes es la testosterona y en los tumores trofoblásticos, el lactógeno placentario. El tratamiento se basa en la eliminación del tumor, lo que habitualmente genera una marcada mejoría. Puede asociarse flebotomías o hidroxiurea. Dentro de las anemias paraneoplásicas destaca la anemia hemolítica autoinmune. Se debe a la presencia de anticuerpos contra proteínas de la membrana del glóbulo rojo. Se ha descrito en asociación a cáncer ovárico, tumores dermoides, cáncer cérvicouterino y linfomas De espectro clínico muy amplio, desde un test de Coombs positivo hasta severas crisis hemolíticas, generalmente se manifiesta por anemia crónica asociada a esplenomegalia y esferocitosis al frotis. El tratamiento del tumor primario suele mejorar el cuadro, pero si esto no resuelve la anemia se indica esplenectomía. Pueden asociarse corticoides, que tienen mínimo efecto si no se ha resuelto el tumor. Como última línea se utiliza la inmunosupresión (azatioprina, ciclofosfamida, etc). Debe agregarse terapia con hemoderivados para mantener niveles mínimos de hemoglobina. Otra forma de anemia paraneoplásica es la anemia hemolítica microangiopática, causada por daño trombótico en los vasos capilares que causa destrucción de los glóbulos rojos que pasan por ellos. El hallazgo clave es la esquistocitosis al frotis. Se la ha vinculado a adenocarcinomas mucinosos: Gástrico en un 55% de los casos, mamario en 13%, primario desconocido en 10% y pulmonar 7%. Un 50 a 60% de los casos asocia coagulación intravascular, por lo que su tratamiento aparte de controlar el tumor debe incluir terapia con heparina o hemoderivados para manejar el trastorno de coagulación. |
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Manifestaciones vasculares Coagulación Intravascular Diseminada La consiste en una disregulación de la cascada de la coagulación de tal manera que coexisten trombosis y hemorragia en el mismo paciente. En los pacientes oncológicos existe un aumento de los factores de la coagulación V, VII, VIII, IX, XI, y el activador tisular del plasminógeno (tPA), lo que facilita el desarrollo de trombosis intravascular, con consumo tal de factores de la coagulación que es capaz de desencadenar la coagulopatía por consumo, manifestada por hemorragia. Clínicamente, la coagulación intravascular diseminada se manifiesta por fenómenos trombóticos o por fenómenos hemorrágicos El tratamiento de la coagulacion intravascular diseminada aguda incluye terapia trasfusional masiva con plaquetas, plasma fresco y crioprecipitado; en casos severos debe asociarse heparina, para aminorar el consumo de factores de la coagulación. En la etapa crónica, debe resolverse el primario y eventualmente planear terapia anticoagulante oral o con heparina subcutánea. Debe considerarse profilaxis tromboembólica con heparina subcutánea y vendaje de extremidades inferiores para las pacientes oncológicas que sean sometidas a cirugía, dado su riesgo significativamente mayor de presentar eventos trombóticos post operatorios. |
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La tromboflebitis muestra una incidencia en portadores de neoplasia de un 1% a un 11%. La presentación clínica típica afecta a las venas de las extremidades superiores, pero en oncología se observa ocasionalmente una forma migratoria, conocida como síndrome de Trousseau, que afecta territorios venosos superficiales y profundos y sitios atípicos, como el pecho o los brazos. Esta particular forma responde típicamente mal a la terapia anticoagulante. |
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Otra forma particularmente agresiva de tromboflebitis como paraneoplasia es aquella que compromete al hígado, ya sea por trombosis de la cava intrahepática, de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari), de la vena hepática o microtrombosis intraparenquimatosa hepática asociada a platino. Su etiología en parte se explica por la presencia de procoagulantes en el tumor, como tPA o el llamado "procoagulante del cáncer", un activador independiente del factor X, o sea, activo en ausencia de factor VII, y por otra parte por el aumento de factores de la coagulación circulantes, trombocitosis reactiva, trastornos de la función plaquetaria como hiperadhesividad e hiperagregación y por último la hiperviscosidad sanguínea resultante de la eritrocitosis e hiperglobulinemia. El tratamiento
de la tromboflebitis aguda consiste en llevar el tiempo de tromboplastina
a 2.5 veces su valor basal mediante la infusión continua de heparina
no fraccionada. En la fase crónica, debe controlarse el tumor
y discutir la indicación de terapia anticoagulante oral y la
instalación de un filtro de vena cava. |
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Manifestaciones musculoesqueléticas Entre un 7% a un 34% de los casos de dermatomiositis es concurrente a un cáncer, en particular al cancer ovárico. La dermatomiositis puede preceder al diagnóstico de cáncer en 3 a 6 meses. La paciente relata debilidad muscular con mialgia asociado a un rash cutáneo típico, como eritema rosado-púrpura en párpados, cuello y nudillos. Al laboratorio se encuentra las enzimas musculares elevadas (cretinkinasa, transaminasas, láctico deshidrogenasa), aumento de la velocidad de eritrosedimentación. Puede detectare aumento de factor reumatoídeo y anticuerpos antinucleares. La electromiografía muestra un patrón sugerente de miositis, pero el "gold-standard" diagnostico es la biopsia, que muestra atrofia perifascicular, hiperplasia endotelial e infiltración linfocítica en músculos esqueléticos. La resolución del tumor primario va de la mano con la evolución de la dermatomiositis. Como medidas paliativas se usan corticoides e inmunosupresores como methotrexate, ciclofosfamida o ciclosporina Se define como una paraneoplasia músculoesquelética que consiste en una distrofia simpático-refleja asociada a cáncer ovárico. Se caracteriza por dolor en las extremidades, alteraciones tróficas de la piel, desmineralización ósea, edema de la mano que evoluciona hacia la retracción en flexión fija, lo que secundariamente causa capsulitis adhesiva del hombro. En la radiografía destaca la característica osteopenia moteada. Se maneja con fisioterapia, bloqueo simpático, tenotomía, prednisona y el tratamiento de la causa subyacente, el tumor La Fascitis Palmar es un fenómeno asociado al cáncer ovárico; consiste en una fasceítis rápidamente progresiva asociada a artritis inflamatoria, que suele causar la pérdida total de la función de la mano. En la biopsia se observa escasa infiltración linfocitaria perivascular con extensa fibrosis. Se describe que la resolución del tumor es el mejor tratamiento de la fasceítis palmar |
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Manifestaciones CutáneasEn la acantosis nigricans se observa hiperqueratosis y pigmentación en las axilas, cuello, zonas de flexión y periné. Manifestación inocua descrita en asociación a cáncer cérvicouterino y ovárico. Hay una variante, conocida como síndrome de Lesser-Trelat, que corresponde a la asociación de acantosis nigricans con múltiples lesiones de queratosis seborreica, descrita en cáncer cérvicouterino y ovárico Hipertricosis lanuginosa Una curiosa manifestación paraneoplásica es la hipertricosis lanuginosa acquisita, en la que existe un rápido desarrollo de pelo en las orejas y la frente de la paciente, pudiendo expandirse al resto del cuerpo. Este pelo es característicamente fino, largo y sedoso y desaparece al desaparecer el tumor. |
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El pénfigo paraneoplásico se asocia en la mayor parte de los casos al linfoma no de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y enfermedad de Castleman. El pénfigo paraneoplásico se caracteriza por las siguientes manifestaciones: estomatitis muy dolorosas con erupciones cutáneas ampollosas. El tratamiento
de la enfermedad es dificil y la mayoría de los pacientes mueren
de las complicaciones que se desarrollan, en particular las que afectan
a los pulmones con fallo respiratorio. |
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Manifestaciones endocrinas La hipercalcemia se presenta en un 10% de los cánceres. De estos, un 10% a 15% no son por metástasis óseas osteolíticas. En oncología ginecológica, la causa más frecuente de hipercalcemias tumorales no metastásicas es el carcinoma ovárico de células pequeñas, que en dos tercios de los casos hace dicha complicación. Le sigue el disgerminoma y luego los cánceres endometriales seroso y de células claras y el cáncer de cérvix Patogénicamente se debe a la secreción por parte del tumor de una proteína llamada PTH-rp (proteína relacionada a la paratormona) que actúa removiendo calcio de los huesos y facilitando su absorción por vía intestinal. Al laboratorio se han reportado calcemias de hasta 40 mg, con PTH normal o baja, fosfato bajo y concentraciones erráticas de 1,25 dihidroxicolecalciferol. Existen
diversas opciones de manejo, desde la hidratación intensiva hasta
los bifosfonatos, la calcitonina, nitrato de galio, fosfato oral, glucocorticoides
y diálisis. Claro está que lo más lógico
es eliminar la causa, o sea, resecar el tumor. |
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El síndrome de Zolliger-Ellison, típicamente asociado a gastrinomas pancreáticos, se manifiesta como una enfermedad ulcerosa péptica de curso severo y carácter multifocal que ocasionalmente se ha reportado en adenocarcinoma mucinoso del ovario. El diagnóstico se basa en una gastrinemia basal y post test de coclecistoquinina. De confirmarse una hipergastrinemia y no poder demostrar tumor pancreático, deben estudiarse los ovarios. El manejo estriba en la resección del tumor y el manejo médico del síndrome ulceroso. Struma Ovarii Uno de los teratomas monodermales del ovario, el struma ovarii, tiene tejido tiroídeo funcionante. Usualmente unilateral y multiquístico, muy rara vez maligno, frecuentemente se diagnostica por masa pelviana y no por hipertiroidismo que, de estar presente, constituye síndrome paraneoplásico por secreción ectópica de hormonas. En éste caso el laboratorio muestra hormonas tiroídeas elevadas con TSH suprimida e hipocaptación de radioyodo en el cintigrama. El manejo implica compensar el hipertiroidismo a un status operable y luego realizar cirugía conservadora, en base al bajo riesgo de malignidad del struma ovarii y a la lenta progresión y bajo potencial metastizante del struma ovarii maligno. Se ha descrito síndrome de Cushing en tumores de ovario y cérvix uterino. En estos casos se evidencia secreción ectópica de ACTH, con hipokalemia, hiperglicemia, edema, debilidad y atrofia muscular, hipertensión arterial y baja de peso. Al laboratorio, una ACTH plasmática mayor de 200 pg/ml implica necesariamente la presencia de un foco ectópico de producción. La prueba confirmatoria es el test de supresión con dexametasona. Se resuelve al resecar el tumor productor de ACTH. Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética SIHAD es una sigla que corresponde a "síndrome de secreción inadecuada de hormona anti diurética". Éste fenómeno paraneoplásico es frecuente en cáncer de pulmón. A la fecha existen dos reportes de asociación a neoplasias ginecológicas: un cáncer de cuello de células pequeñas 23 y un adenocarcinoma endometrial. Clínicamente
se caracteriza por compromiso del estado general con astenia y adinamia,
náuseas, vómitos y cefalea. Al laboratorio hay hiponatremia
con hipernatriuresis y osmolaridad plasmática disminuída.
El tratamiento incluye restricción de fluídos, cloruro
de sodio hipertónico con diréticos y la resección
del tumor. |
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REFERENCIAS
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Monografía creada el 4 de Noviembre de 2006. Equipo de redacción de IQB | |
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