INTRODUCCION

La leucemia linfocítica crónica (o leucemia linfoide crónica) es un trastorno monoclonal caracterizado por una acumulación progresiva de linfocitos funcionalmente incompetentes. La leucemia linfocítica crónica es la forma más común de leucemia en los adultos en los países occidentales. Algunos pacientes mueren rápidamente, en 2-3 años despues del diagnóstico debido a las complicaciones, pero la mayoría de los pacientes sobreviven entre 5 y 10 años.

Los pacientes con leucemia linfocítica crónica presentan una amplia gama de síntomas y signo. El inicio es insidioso , y no es inusual descubrir casualmente la enfermedad después de realizar un recuento de células sanguíneas por otra razón. Entre el 25-50% de los pacientes son asintomáticos en el momento de la presentación.

El síntoma más común es la presencia de nódulos de linfáticos agrandados que se observan en el 87% de pacientes sintomáticos en el momento del diagnóstico. Además suelen tener una predisposición a infecciones como la neumonía, herpes simple labial y el herpes zóster. A veces una saciedad precoz o un malestar abdominal pueden estar relacionado con un agrandamiento del bazo.

Las hemorragias mucocutáneas o petequias pueden ser debidas a la trombocitopenia, mientras que el cansancio y la fatiga pueden estar presentes secundarias a la anemia: El 10% de los pacientes con leucemia linfocítica crónica se presentan con una anemia hemolítica autoinmune.

El síndrome o transformación de Richter se refiere a la transformación d eleucemia linfocítica crónica a un linfoma agresivo de células B grandes y se ve en aproximadamente el 3-10% de los casos. Los pacientes se presentan a menudo con pérdida de peso, fiebres, sudores nocturnos, pérdida de masa muscular, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía .En este caso tratamiento es difícil y el pronóstico pobre, con una mediana de supervivencia en meses.

Sintomas

Además de una linfadenopatía localizada o generalizada los pacientes suelen manifestar los siguientes síntomas: esplenomegalia (30-54% de los casos), hepatomegalia (10-20% de los casos), petequias y palidez.

Estadios

El establecimiento del estadio de la leucemia linfocítica crónica es útil para predecir el pronóstico y también para estratificar a pacientes con el fin de lograr comparaciones a fin de interpretar resultados específicos del tratamiento. La anemia y la trombocitopenia son las principales variables de pronóstico adverso.

Estadio 0 : La leucemia linfocítica crónica en estadio 0 se caracteriza por linfocitosis absoluta (>15 000/mm 3 ) sin adenopatía, hepato-esplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Estadio I: La leucemia linfocítica crónica en estadio I se caracteriza por una linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepato-esplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Estadio II: La leucemia linfocítica crónica en estadio II se caracteriza por una linfocitosis absoluta, ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta.

Estadio III: La leucemia linfocítica crónica en estadio III se caracteriza por una linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina < 11 g/dl) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas.

Estadio IV: La leucemia linfocítica crónica en estadio IV se caracteriza por una linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100 000/mm 3 ) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas.

Diagnóstico

La leucemia linfocítica crónica y el linfoma linfocítico pequeño son manifestaciones diferentes de la misma enfermedad. El linfoma linfocitico pequeño se diagnostica cuando la enfermedad es principalmente nodular, mentras que la leucemia linfocítica crónica se diagnostica cuando la enfermedad se ve en la sangre y médula ósea. La leucemia linfocítica crónica se diagnostica cuando están presentes por más de 3 meses > 5000 linfocitos monoclonales/mm3; la médula ósea generalmente tiene más de 30% de linfocitos monoclonales normocelulare o hipercelulares.

La linfocitosis B monoclonal es una forma precursora de la leucemia linfocítica crónica que se define por lo siguiente: < 5000 linfocitos monoclonales/mm 3, todos los ganglios linfáticos son menores de 1,5 cm, no hay anemia; no hay trombocitopenia.

En los últimos años, se vienen utilizando los marcadores pronosticos con el fin de on el fin de ayudar a evaluar la necesidad de terapia y seleccionar el tipo de terapia.

• Mutación del gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgV H ). El hallazgo de un número significativo de mutaciones en esta región está relacionado con una mediana de supervivencia que excede los 20 a 25 años. La ausencia de mutaciones se relaciona con una mediana de supervivencia de 8 a 10 años.
• ZAP-70. Se propuso la ZAP-70 como sustituta del estado mutacional. La positividad al ZAP-70, en los pacientes que no han sido tratados con anterioridad y que son asintomáticos (>30 %) se relaciona con una mediana de supervivencia más desfavorable (6–10 años), mientras que un resultado negativo para ZAP-70 se relaciona con una mediana de supervivencia de más de 15 años.
• Anomalías cromosómicas detectadas mediante hibridación fluorescente in situ (HFIS): estan relacionadas con el pronóstico y tanto en estudios prospectivos como retrospectivos y con el tiempo se ha visto una evolución clonal. El 13q- es favorable (con una mediana de SG de 17 años, en un estudio prospectivo). La trisomías 12 y 11q- tienen pronósticos menos favorables (con una mediana de SG de 9 a 11 años en un estudio prospectivo). En particular, 17p- está relacionado con una mutación en TP53 y con tasas de respuestas precarias, además de una duración corta de la respuesta a las opciones terapéuticas estándares El 17p- se relaciona con el pronóstico más desfavorable (con una mediana de SG de 7 años en un ensayo prospectivo-La combinación de unas características citogenéticas adversas como 11q- o 17p- (indica un pronóstico más precario) con la negatividad de ZAP-70 (indica un mejor pronóstico) en los mismos pacientes, dio como resultado un pronóstico más precario. Estos hallazgos hacen énfasis en la necesidad de llevar a cabo estudios en los que se combinen estos marcadores pronósticos.[ 9 ]
• La positividad para el inmunofenotipo CD38 (>30 %) se correlaciona con un pronóstico más precario, pero existe una tasa de 30 % de positivos falsos y una de 50 % de negativos falsos cuando se utiliza el estado mutacional de IgV H como método de referencia para el pronóstico.
  

Tratamiento

El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) abarca desde la observación periódica con tratamiento de complicaciones infecciosas, hemorrágicas o inmunológicas hasta una variedad de opciones terapéuticas como los corticoesteroides, fármacos alquilantes, análogos de las purinas, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales y opciones de trasplante.

Los pacientes con leucemia linfocítica crónica (leucemia linfoide crónica , LLC) no necesitan ser tratado con quimioterapia hasta que se convierten en sintomáticos o muestran evidencia de la rápida progresión de la enfermedad, caracterizado por lo siguiente:

Pérdida de peso de más del 10% durante 6 meses
Fatiga extrema
Fiebre relacionada con leucemia durante más de 2 semanas
Sudores nocturnos durante más de 1 mes
Insuficiencia de la médula progresiva (anemia o trombocitopenia)
Anemia autoinmune o la trombocitopenia no responde a glucocorticoides
Esplenomegalia progresiva o sintomático
Linfadenopatía masiva o sintomática
Linfocitosis progresiva, tal como se define por un aumento de >; 50% en 2 meses o un tiempo de duplicación de menos de 6 meses

El tratamiento suele comenzar cuando el paciente presenta citopenias pronunciadas, o cuando se torna lo suficientemente sintomático como para que su calidad de vida se afecte de manera notable, como sucede con la linfadenopatías voluminosas en crecimiento o por síntomas debilitantes.

Los fármacos antineoplásicos estándar, como la fludarabina, la bendamustina, la ciclofosfamida y el clorambucilo inducen mutaciones en el genoma que se manifiestan como fenotipos más malignos y resistentes al tratamiento después de una recidiva, y es posible que produzcan neoplasias malignas secundarias.

Existen numerosos protocolos de tratamiento para los pacientes que requieren tratamiento:

El ibrutinib es un inhibidor irreversible selectivo de la tirosina-kinasa de Bruton, una molécula de señalización que se ubica secuencia arriba en la cadena de señalización del receptor de células B. En ensayos de pacientes sin tratamiento previo y de pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento, se mostraron respuestas duraderas al fármaco oral en estudios de fase I y II.

Varios estudios clínicos aleatorizados establecen el fundamento para el uso de ibrutinib en la primera línea de tratamiento para pacientes de LLC; en particular, para pacientes de riesgo alto con enfermedad 17p-. En estos ensayos también se establece el uso de ibrutinib para pacientes con enfermedad recidivante.

REFERENCIAS

• Instituto Nacional del Cáncer. Leucemia linfocítica crónica: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-llc-pdq
• Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al.: Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 373 (25): 2425-37, 2015.
• Berndt SI, Camp NJ, Skibola CF, Vijai J, Wang Z, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies discovers multiple loci for chronic lymphocytic leukemia. Nat Commun . 2016 Mar 9. 7:10933
• Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood . 2011 Aug 25. 118(8):2085-93