El principal hallazgo histológico en el pénfigo vulgar es la acantolisis de las células malpigianas inicialmente suprabasal, origen de la ampolla intraepidérmica. El líquido que invade la hendidura contiene linfocitos, monocitos, histiocitios, polinuclares y sobretodo células de malpighi disociadas y desprovistas de aparato filamentoso. En el fondo de la ampolla, los queratinocitos están separados entre sí pero unidos a las papilas dérmicas , con un aspecto que algunos autores han denominado de "lápidas sepulcrales".

La parte más profunda de la epidermis, por debajo de la capa granular está intacta. La dermis muestra edema e infiltrados inflamatorios con numerosos eosinófilos que en ocasiones invaden el epitelio antes de que se produzca la acantolisis

Estos hallazgos histológicos son idénticos a los que se encuentran en el impétigo ampolloso