DESCRIPCIÓN

La ciclofosfamida es un fármaco antineoplásico que también tiene propiedades inmunosupresoras. Pertenece a la familia de los fármacos alquilantes entre los que se encuentran el busulfan, clorambucil y melfalan. La ciclofosfamida es activa en la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no de Hodgkin, la leucemia linfocítica aguda, el carcinoma de mama, el cáncer de ovario, los cánceres pulmonares, la micosis fungoide, el mieloma múltiple, el neuroblastoma y el retinoblastoma. También se ha utilizado para tratar enfermedades inmunológicas como el síndrome nefrótico, la granulomatosis de Wegener, la artritis reumatoide, la enfermedad injerto contra huésped y el rechazo después de los trasplantes de órganos.

Mecanismo de acción: la ciclofosfamida es un profármaco que necesita ser activado por el sistema de enzimas microsomales hepáticas para ser citotóxico. Esta enzimas hepáticas convierten la ciclofosfamida en primer lugar a aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida, y luego a acroleína y fosforamida, dos potentes sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar con el ADN, los agentes alquilantes forman unos puentes que impiden la duplicación del mismo y provocan la muerte de la célula.

Farmacocinética: después de una dosis oral de hasta 100 mg, la ciclofosfamida se absorbe por el tracto digestivo. Las dosis de 300 mg o más, muestran una biodisponibilidad del 75%. Los metabolitos activos de la ciclofosfamida se distribuyen por todos los tejidos, pero el fármaco no pasa la barrera hematoencefálica en dosis suficientes como para tratar la leucemia meníngea. La ciclofosfamida se detecta en la leche materna y alcanza unas concentraciones en el líquido amniótico que son un 25% las observadas en el plasma. El fármaco se une sólo en pequeña proporción a las proteínas del plasma. Aproximadamente el 15% de la dosis se elimina como fármaco sin alterar en la orina.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de inducción en la leucemia linfocítica aguda, neuroblastoma, retinoblastoma, o micosis fungoide:

Administración intravenosa:

• Adultos: Por regla general, las dosis totales administradas son de 40-50 mg/kg (1500-1800 mg/m2), por infusión intravenosa a lo largo de 1 a 5 días. Esta dosis puede ser administrada de una vez o dividida en 2 a 5 dosis más pequeñas, cada una de las cuales se administra en días consecutivos (por ejemplo, 10 mg/kg administrados una vez al día durante 5 días). En los pacientes con la función medular suprimida o cuando se administra en combinación con otros agentes mielosupresores, las dosis recomendadas son algo más bajas, de 30-40 mg/kg (500-1500 mg/m2)i.v. a lo largo de 2-5 días
• Niños: en el tratamiento de inducción de la leucemia linfocítica aguda, se han administrado desde dosis intermitentes de 400 mg/m2 i.v. en una sola dosis el día 1, repitiendo la dosis una vez cada tres semanas hasta dosis de 1200 mg/m2 como una única dosis i.v. También se ha utilizado una infusión intravenosa continua 400 mg/m2/día durante 5 días

Administración oral:

• Adultos y niños: las dosis recomendadas son de 1 a 5 mg/kg, ajustándolas en función de la respuesta y de la toxicidad

Tratamiento del cáncer de mama:

Administración intravenosa:

• Adultos: 500-1000 mg/m2 IV el día 1 en combinación con fluorouracilo y metotrexato o doxorrubicina o sólo con doxorrubicina.

Administración oral:

• Adultos: se han descrito numerosos regímenes de tratamiento. Algunos de los más empleados son:
  • Ciclofosfamida en dosis de 100 mg/m2 PO en 1-14 días en combinación con metotrexato y fluorouracilo
  • Ciclofosfamida en dosis de 200 mg/m2 PO en 3-6 días en combinación con doxorrubicina; o 2 mg/kg los días 1-14, después 100 una vez al día en combinación con doxorrubicina, fluorouracilo y vincristina,

Tratamiento de la leucemia mielógena aguda:

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: 750-1000 mg/m2 IV el día 1.

Tratamiento del cáncer de pulmón:

Administración intravenosa:

• Adultos: 400-600 mg/m2 el día 1 o dosis divididas los días 1 y 8 en combinación con otros quimioterápicos

Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin:

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: la ciclofosfamida se ha incluido en varios regímenes. Algunos de ellos son:
  • dosis de 300 mg/m2 i.v. los días 1 y 8;
  • 600 mg/m2 el día 1
  • 650 mg/m2 i.v. los días 1 y 8 en combinación con otros agentes quimioterápicos

Tratamiento del linfoma no de Hodgkin o el linfoma de Burkitt:

Administración intravenosa: Adultos y niños: 350-1500 mg/m2 IV administrados en una sola dosis. En un ciclo mensual, esta dosis puede ser administrada durante la semana 1, una vez durante la semana 2, o bien una vez durante la semana 1 y 1 vez durante la semana 3. En el régimen ProMACE-CytaBOM para el tratamiento del linfoma de Burkitt se administran 650 mg/m2 una vez cada 21 días. En el régimen M-BACOD para el linfoma de Burkitt, se administran 600 mg/m2 una vez cada 21 días.

Administración oral :

• Adultos y niños: 400 mg/m2 una vez al día durante 5 días.

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica:

Administración oral:

• Adultos: 300 mg/m2 una vez al día durante 5 días

Tratamiento del mieloma múltiple:

Administración intravenosa:

• Adultos: 200-300 mg/m2 i.v. el día 1 en combinación con carmustina, prednisona y doxorrubicina o cisplatino. En el protocolo M-2, la ciclofosfamida se administra en dosis de 10 mg/kg i.v. el día 1 en combinación con vincristina, carmustina, melfalan, y prednisona.

Administración oral:

• Adultos: se ha administrado la ciclofosfamida en dosis de 125 mg/m2 los días 1-4 en combinación con vincristina, melfalan, y prednisona.

Tratamiento del cáncer de ovario:

Administración intravenosa:

• Adultos: 600-1000 mg/m2 el día 1 en combinación con doxorrubicina y cisplatino.

Administración oral:

• Adultos: 100-150 mg/m2 una vez al día durante 14 días en combinación con doxorrubicina, cisplatino, fluorouracilo, u otros agentes.

Tratamiento previo al trasplante de médula ósea:

Administración intravenosa:

• Adultos: dosis únicas diarias de 60 mg/kg/día durante 2 días, comenzando 2 días antes del trasplante. Alternativamente, se pueden dar dosis de 50 mg/kg/día durante los cuatro días previos al trasplante. Las dosis mayores de 60 mg/kg/día i.v. durante 2 días (p.ej> 120 mg/kg en dos días) están asociadas a un mayor riesgo de cardiotoxicidad

Profilaxis del rechazo en el trasplante de riñón:

Administración oral e intravenosa:

• Adultos y niños: se han administrado dosis de 1-2 mg/kg/día p.os o i.v. durante períodos de hasta 2 años

Tratamiento del síndrome de Behcet:

Administración oral:

• Adultos: 1-2 mg/kg/día una vez al día

Tratamiento del síndrome nefrótico:

Administración oral:

• niños: las dosis recomendadas son de 2.5-3 mg/kg/día p.os durante un periodo de 60-90 días

Tratamiento de la artritis reumatoide:

Administración oral:

• Adultos: Las dosis de 1.8-2.0 mg/kg/día han sido consistentemente efectivas, mientras que dosis < 1.0 mg/kg/día no siempre ha sido eficaces. En algunos estudios, se recomiendan dosis de ciclofosfamida de 50-100 mg/día (max: 2.5 mg/kg/día)

Tratamiento de la granulomatosis de Wegener:

Administración oral:

• Adultos: por regla general se considera la ciclofosfamida en combinación con la prednisona como el tratamiento de elección. Se recomiendan dosis de 1-2 mg/kg de ciclofosfamida por vía oral, aumentando la dosis en 25 mg/día cada dos semanas hasta que se consigue una respuesta clínica o se detectan síntomas de toxicidad. El tratamiento se debe prolongar al menos 12 a 18 meses después de la completa remisión

No se han desarrollado pautas de tratamiento en los pacientes con disfunción renal. Sin embargo, de acuerdo con la experiencia existente, no parecen necesarios reajustes en las dosis.

COMBINACIONES DE CICLOFOSFAMIDA CON OTROS ANTITUMORALES

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ciclofosfamida, doxorubicina y docetaxel

 Terapia adyuvante del cáncer de mama con doxorrubicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel y transtuzumab.

CONTRAINDICACIONES

La ciclofosfamida tiene un índice terapéutico muy bajo, por lo que es muy probable que las dosis terapéuticas ocasionen síntomas de toxicidad. La ciclofosfamida se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que hayan recibido una terapia inmunosupresora previa tal como quimioterapia o radioterapia. Aunque los pacientes con leucemia o linfoma son tratados con ciclofosfamida, la neutropenia y trombocitopenia constituyen contraindicaciones relativas para la ciclofosfamida. En cualquier caso, este fármaco sólo debe ser utilizado por clínicos experimentados en el manejo de la quimioterapia. Durante todo el tratamiento, el estado hematológico del paciente deberá ser cuidadosamente monitorizado, siendo posibles mantener recuentos de leucocitos de 3.000-4.000/mm3 durante todo el tratamiento.

Los pacientes con historia de infecciones recientes por varicela zoster, herpes simplex u otras infecciones víricas tienen un riesgo de reactivación de la infección al recibir quimioterapia.

Los tratamientos mielosupresores aumentan el riesgo de infecciones y de sangrado. Por lo tanto, las intervenciones dentales deberán ser pospuestas hasta que las analíticas de sangre hayan retornado a la normalidad. Los pacientes con enfermedades dentales deberán ser advertidos sobre la necesidad de mantener una buena higiene dental.

No se deben administrar inyecciones intramusculares a los pacientes cuyos recuentos de plaquetas sean < 50.000/mm3 y que se encuentren bajo tratamiento con ciclofosfamida. Las inyecciones intramusculares pueden ocasionar hemorragias, hematomas y contusiones debidos a la trombocitopenia inducida por este fármaco.

La ciclofosfamida es metabolizada a metabolitos tóxicos que son eliminados por vía renal. Con objeto de minimizar la exposición de los riñones a estos productos, se recomienda no administrar la ciclofosfamida por la noche, con objeto de evitar la acumulación de los metabolitos en la vejiga. Además los pacientes deberán ser hidratados para prevenir la cistitis hemorrágica y para diluir no sólo los metabolitos de la ciclofosfamida, sino también todos los desechos celulares producidos por los efectos citotóxicos del fármaco.

La ciclofosfamida es potencialmente teratogénica y se desaconseja su uso durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre. la ciclofosfamida se clasifica dentro de la categoría D de riesgo para el embarazo. De igual forma, se desaconseja su uso durante la lactancia, dado que la ciclofosfamida se excreta en la leche materna.

Cuando se prevee una quimioterapia, las vacunaciones se deben practicar al menos dos semanas antes del comienzo de esta. Los pacientes que reciban quimioterapia no deben ser expuestos a personas que hayan recibido recientemente la vacuna oral del poliovirus. La vacuna de la rubeóla-sarampión-paperas no está contraindicada en las personas en contacto con los pacientes tratados con quimioterapia (familiares y personal sanitario)

INTERACCIONES

El bloqueo neuromuscular de la succinilcolina o suxametonio puede prolongarse en los pacientes tratados con ciclofosfamida. Esta interacción puede tener lugar varios días después de interrumpir el tratamiento con ciclofosfamida. Se cree que la ciclofosfamida reduce los niveles de seudocolinesterasas, enzimas que desactivan la succinilcolina. Este mecanismo también explicaría el aumento de toxicidad de la cocaína cuando esta droga es utilizada por pacientes tratados con la ciclofosfamida.

Para ser efectiva, la ciclofosfamida debe ser activada en el hígado. Los fármacos que influyen sobre el metabolismo hepático pueden, por tanto, afectar la toxicidad de la ciclofosfamida. Los inductores hepáticos como los barbitúricos, la fenitoína y el hidrato de cloral, aumentan los efectos farmacológicos y tóxicos de la ciclofosfamida. De igual forma, la ciclofosfamida afecta el metabolismo de los barbitúricos y aumentan la sedación producida por los mismos.

La administración oral de quinolonas conjuntamente con antineoplásicos puede dar lugar a una reducción de la absorción digestiva del derivado quinolónico con el riesgo de pérdida de la eficacia antibacteriana. Esta interacción ha sido observada en términos farmacocinéticos, habiéndose descrito descensos de un 50% en los niveles séricos del antibacteriano. Este efecto se debe a la reducción de la absorción digestiva de la quinolona, por un efecto citotóxico sobre el epitelio digestivo por parte de los antineoplásicos.

Dado que los pacientes tratados con quimioterapia están más expuestos que el resto a infecciones, el descenso en los niveles séricos del antibacteriano puede facilitar el desarrollo de tales de infecciones. Por otro lado, considerando que la interacción se produce a nivel de absorción digestiva y que es generalizable para otros muchos antibacterianos, la mejor alternativa parece ser administrar el derivado quinolónico por vía parenteral.

Los fármacos que interfieren con la actividad del citocromo P450 (cloramfenicol, cloroquina o corticosteroides) pueden reducir la actividad de la ciclofosfamida. De igual manera, se comportan los inhibidores de las enzimas hepáticas. Por su parte, la cimetidina puede alterar la detoxificación de los metabolitos activos de la ciclofosfamida a través de sus efectos sobre el sistema P-450 con el riesgo correspondiente de toxicidad. La ranitidina, por contra, no tiene ningún efecto.

En un pequeño número de pacientes (4 sujetos), la administración conjunta de azatioprina y ciclofosfamida resulto en el desarrollo de hepatotoxicidad Esta información no es concluyente dado que en otros estudios dosis de 30 mg/día de ciclofosfamida y 70 mg de azatioprina se han administrado durante una media de 43 meses sin síntomas apreciables de toxicidad. Sin embargo, como medida de precaución se recomienda vigilar las enzimas hepáticas si se utiliza la ciclofosfamida en combinación con la azatioprina.

La administración conjunta de ciertos citostáticos con diuréticos tiazídicos o similares (clortalidona) puede dar lugar a un importante efecto mielosupresor, superior al que normalmente aparece tras el uso de estos citostáticos. Las implicaciones de la granulocitopenia observada no están claras. Sin embargo, la administración prolongada de un citostático más un diurético de este tipo, podría comprometer las dosis del quimioterápico o bien exponer al paciente a infecciones importantes. Por otro lado, se podrían observar en posteriores tratamientos quimioterápicos una disminución de la tolerancia de la médula ósea. Por ello, se sugiere sustituir el diurético tiazídico o la clortalidona por otro de diferente tipo.

El uso concomitante de ciclofosfamida con otros agentes que producen depresión de médula ósea o inmunosupresores o antineoplásicos causan por regla general, efectos aditivos. Esta propiedad es utilizada para aumentar el espectro de actividad de la ciclofosfamida, que se utiliza muy a menudo en ciclos de quimioterapia en combinación con fludarabina, docetaxel, adriamicina, etoposide, etc. En la artritis reumatoide, la ciclofosfamida se ha utilizado asociada a la metilprednisolona, azatioprina y la hidroxicloroquina.

La respuesta inmune de los pacientes inmunosuprimidos a las vacunas es muy reducida por lo se requieren dosis más altas y más frecuentes. Aún así, la inmunización resultante puede no ser óptima. Las vacunas con virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con antineoplásicos o inmunosupresores que podrían potenciar la replicación del virus. De igual forma, los pacientes tratados con metotrexato u otros inmunosupresores no deben ser expuestos a personas que hayan recibido recientemente la vacuna oral contra el poliovirus. Antes de ser vacunados, los pacientes deberán esperar entre 3 meses y un año después de la discontinuación del tratamiento.

Debido a los efectos trombocitopénicos de la ciclofosfamida, existe un riesgo aditivo de sangrado en los pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes, globulina antitimocito, anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) y antiagregantes plaquetarios, incluyendo la aspirina, el cloruro de estroncio-89 y los agentes trombolíticos. Los salicilatos en grandes dosis pueden producir trombocitopenia, un factor de riesgo adicional para posibles hemorragias.

Los fármacos antineoplásicos ejercen sus efectos terapéuticos atacando preferentemente a células de crecimiento rápido como las células hematopoyéticas progenitoras. Los agentes que estimulan el crecimiento de estas células, como los factores estimulantes de colonias de granulocitos o de granulocitos/monocitos como el filgrastim o el sargramostin, respectivamente, se deben administrar antes o después del ciclo de quimioterapia. En los estudios en los que se utilizó filgrastim para recudir la neutropenia producida por la ciclofosfamida, el tratamiento con el factor estimulantes de colonias comenzó 24 horas a 3 días después de la ciclofosfamida.

La rápida lisis de las células leucémicas y linfáticas por la ciclofosfamida ocasiona un aumento de los niveles séricos a ácido úrico. Este aumento puede comprometer la eficacia de fármacos uricosúricos como el probenecid y la sulfinpirazona. Son necesarios reajustes en las dosis de estos antigotosos para mantener el control de la hiperuricemia. Para prevenir la nefropatía en estos casos, se prefiere el alopurinol a otros fármacos uricosúricos.

El ondasetron puede puede reducir los niveles plasmáticos de ciclofosfamida. En un estudio reciente en pacientes con cáncer de mama, la infusión continua de ondasetron durante el tratamiento con una combinación ciclofosfamida, cisplatino y carmustina, resultó en unos niveles de ciclofosfamida 17% menores que los de los controles Al mismo tiempo, los niveles plasmáticos de cisplatino aumentaron en un 10%. Se desconoce el mecanismo de esta posible interacción y si los pacientes tratados con ondasetron pueden responder peor a la quimioterapia.

Algunos fármacos antineoplásicos han mostrado reducir la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos sobre las mucosas del tracto digestivo. La disminución de la absorción resulta en unos niveles plasmáticos de digoxina un 50% menores que los del pretratamiento, niveles que han sido clínicamente significativos en algunos pacientes. Para evitar esta interacción deben elegirse formulaciones de digoxina en cápsulas y monitorizar frecuentemente a los enfermos para detectar precozmente cualquier pérdida de eficacia de la digoxina si se tratan al mismo tiempo con metotrexato.

Se ha asociado una mayor incidencia de disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes en los que el trastuzumab fue utilizado concomitantemente con ciclofosfamida y antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina, o mitoxantrona).

REACCIONES ADVERSAS

La toxicidad hematológica es la principal reacción adversa de la ciclofosfamida. Se manifiesta como pancitopenia con leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia. La leucopenia alcanza su máximo a los 8 a 14 días desde el tratamiento, recuperándose después entre los días 18 a 25. La trombocitopenia es menos frecuente, pero también ocurre después de dosis elevadas de ciclofosfamida.

Unidos a los efectos hematológicos se han descrito astenia y malestar general.

Las reacciones adversas sobre el tracto digestivo incluye anorexia y náuseas o vómitos. La emesis es más probable después de dosis intravenosas elevadas y suele aparecer a las 8 horas de la administración manteniéndose varios días después. Otras reacciones adversas sobre el tracto digestivo menos frecuentes son dolor abdominal y diarrea. En raras ocasiones se han descrito ictericia, ulceraciones de la mucosa oral o colitis hemorrágica.

Se puede desarrollar cistitis hemorrágica como consecuencia del tratamiento con ciclofosfamida. Puede producirse después de una única dosis elevada, o como resultado de una tratamiento prolongado. Así, por ejemplo, en un estudios en pacientes tratados con ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día) asociada a prednisona, el 50% desarrolló hematuria al cabo de una media de 37 meses. Es de destacar que los fumadores fueron mucho más susceptibles a este efecto que los no fumadores. La hematuria, visible o microscópica, puede desarrollarse incluso años después de haber discontinuado el tratamiento. La toxicidad de la ciclofosfamida sobre la vejiga se atribuye a los efectos irritantes de uno de los metabolitos, la acroleína, sobre la mucosa. Algunas medidas preventivas para reducir esta irritación son una hidratación abundante, vaciados frecuentes y la administración de mesna.

La ciclofosfamida puede ocasionar infertilidad debido a la supresión de las funciones de las gónadas. Las mujeres tratadas con ciclofosfamida pueden incluso cesar de menstruar. Después de la discontinuación del tratamiento, se recuperan estas funciones.

La ciclofosfamida ocasiona alopecia reversible en muchos pacientes (50%) y fragilidad capilar en la mayor parte de los mismos.

La rápida lisis de las células leucémicas y linfáticas por la ciclofosfamida ocasiona un aumento de los niveles séricos de ácido úrico. Si no se administran uricosúricos se observan niveles anormales de este ácido en las bioquímicas de rutina pudiendo resultar una nefropatía por ácido úrico, nefrolitiasis y fallo renal. Este problema es tanto mayor, cuanto más grande es la masa tumoral tratada. La alcalinización agresiva de la orina y la administración de alopurinol pueden prevenir la nefropatía por uratos.

Se han comunicado casos de neumonitis intersticial, que pueden ser fatales, en pacientes tratados con dosis bajas de ciclofosfamida durante períodos prolongados. También se han comunicado casos de visión borrosa transitoria durante tratamientos con dosis altas.

Se ha observado cardiotoxicidad en pacientes tratados con altas dosis de ciclofosfamida. Los principales efectos fueron miocarditis, necrosis miocárdica difusa y pericarditis difusa.

El síndrome de la arginina-vasopresina inadecuada (SIADH) rara vez ocurre durante el tratamiento con ciclofosfamida, y solo con dosis superiores a los 50 mg/m2 i.v. Este efecto adverso puede complicar la hidratación necesaria para evitar una cistitis hemorrágica.

Durante el tratamiento con ciclofosfamida se han reportado casos de choques anafilácticos que han desembocado en la muerte.

Los fármacos alquilantes están asociados al posible desarrollo de una segunda neoplasia, incluyendo leucemia, linfoma y tumores sólidos. En el 5% de los pacientes tratados con ciclofosfamida se ha desarrollado cáncer de vejiga, una incidencia 39 veces mayor que la de la población en general. En 6 de 7 pacientes que desarrollaron cáncer de vejiga, la dosis total acumulada de ciclofosfamida era superior a los 100 g y la duración del tratamiento superior a los 2.7 años

PRESENTACION

• GENOSAL, 1 g 1 VIAL PRASFARMA
• GENOSAL, 50 mg 20 GRAGEAS PRASFARMA
• GENOSAL, 200 mg 2 VIALES PRASFARMA

REFERENCIAS

• Grochow, L. A Clinician Guide to Chemotherapy Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 1998. Williams & Wilkins, 578 páginas

• Koopman, W. Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology. 2 volúmenes, 2005. Lippincott. 3000 páginas

• Austin, HA III, Klippel JH, Balow JE et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986;314:614-9.
• Sallan SE, Camitta BM, Chan DM et al. Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, cytosine arabinoside, and prednisone (COAP) in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Med Ped Oncol 1977;3:359-64.
• Komp DM, George SL, Falletta J et al. Cyclophosphamide-asparaginase-vincristine-prednisone induction therapy in childhood acute lymphocytic and nonlymphocytic leukemia. Cancer 1976;37:1243-7.
• Solidoro A, Otero J, Vallejos C et al. Intermittent continuous IV infusion of high-dose cyclophosphamide for remission induction in acute lymphocytic leukemia. Cancer Treat Rep 1981;65:213-8.
• Yadav RVS, Indudhara R, Kumar P et al. Cyclophosphamide in renal transplantation. Ind J Transplantation 1988;45:421-4.
• George JN, El-Harake MA, Raskob GE. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1994;331:1207-11.
• Clements PJ, Davis J. Cytotoxic drugs: their clinical application to the rheumatic diseases. Sem Arth Rheum 1986;15:231-54.
• Ponticelli C. Current treatment recommendations for lupus nephritis. Drugs 1990;40:19-30.
• Austin, HA III, Klippel JH, Balow JE et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986;314:614-9.
• Boumpas DT, Austin HA III, Vaughn EM et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992;340:741-5.
  Cash JM, Klippel JH. Second-line therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;330:1369-75.
• Talar-Williams C, Hijazi YM, Walther MM et al. Cyclophosphamide-induced cystitis and bladder cancer in patients with Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1996;124:477-84.

Monografía revisada el 20 de Octubre de 2009.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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