SECCION DE ONCOLOGIA

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA CON DOXORUBICINA Y CICLOFOSFAMIDA SEGUIDOS DE TRASTUZUMAB Y PACLITAXEL

 

 

CRITERIOS DE INCLUSION DE LAS PACIENTES

  • Una o más metástasis en los ganglios axilares o ganglios negativos pero con elevado riesgo de recurrencia
  • Grado ECOG 0-2 de la clasificación de la ECOG
  • Sobre expresión HER-2 definida como valores de ICHC3+ o razón de amplificación FISH mayores o iguales a 2
  • Sin enfermedades cardíacas clínicamente significativas
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor o igual 55% después de la primera parte de la quimioterapia
  • Funciones renal, medular y hepática normales
  • Supervivencia esperada de más de 5 años
  • En algunos países se debe enviar un formulario para su aprobación

 

 

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LAS PACIENTES

  • Embarazo o lactancia
  • Enfermedad cardiaca significativa o fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 55%. En el caso de que el valor de la fracción de eyección sea menor del 55%, el oncólogo considerará repetir la prueba (por ejemplo por ecocarfía en lugar de tomografia MUGA)
  • Disfunción hepática significativa
 

PRUEBAS ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO

  • Basales: recuento y fórmula diferenciales, plaquetas, bilirrubina, creatinina, enzimas hepáticas. Las enzimas hepáticas y la bilirrubina deben ser medidas antes del primer ciclo doxorrubicina-ciclofosfamida y el primer ciclo de paclitaxel)
  • Antes de cada ciclo: recuento y fórmula diferencial, plaquetas
  • Tomografía MUGA o ecocardiografía antes del primer tratamiento con trastuzumab y cada 12 semanas durante todo el tratamiento o al finalizar el mismo
  • Si fuera necesario: creatinina, bilirrubina, enzimas hepáticas, tomografía MUGA o ecocardiografía
 

PREMEDICACION

  • Para los 4 ciclos con doxorrubicina y ciclofosfamida: utilizar el protocolo antiemética para una quimioterapia entre moderada y severamente emetogénica
  • Para los 4 ciclos de paclitaxel (el paclitaxel no se debe iniciar hasta que se hayan administrado los siguientes fármacos:
    • 45 minutos antes del paclitaxel, dexametasona 20 mg en 50 mL por vía intravenosa en 15 minutos
    • 30 minutos antes del paclitaxel, difenhidramina 50 mg y ranitidina 50 mg en 50 mL, ambas por vía intravenosa (ambos fármacos son compatibles durante 3 horas en la misma bolsa)
    No suelen ser necesarios otros antieméticos
  • No se requiere ninguna medicación previa para el trastuzumab
 

TRATAMIENTO

  • Cuatro ciclos consecutivos con doxorrubicina y ciclofosfamida
      • Doxorrubicina, 60mg/m2 mediante un bolo intravenoso
      • Ciclofosfamida, 600 mg/m2 en 250 mL administrados por perfusión intravenosa en 20-60 minutos
  • Repetir cada 21 días hasta completar los 4 ciclos
  • Cuatro ciclos consecutivos con Paclitaxel y Trastuzumab, comenzando 21 días después del último ciclo doxorrubicina-ciclofosfamida
    • En el primer día del ciclo 5 administrar 8 mg/kg de Trastuzumab en 250 mL por infusión i.v. de 90 minutos
    • En el segundo día del ciclo administrar 175 mg/m2 de Paclitaxel en 500 mL por infusión i.v. de 3 horas
    • Ciclos 6, 7 y 8 administrar el mismos día 6 mg/m2 de Trastuzumab i.v. en 250 mL en 60 minutos (para la segunda dosis) y si no hay efectos adversos, en 30 minutos para las siguientes. Seguidamente se administran las medicaciones previas al Paclitaxel y se perfunden 175 mg/m2 de Paclitaxel i.v. en 500 mL en 3 horas
    Los 4 ciclos deben espaciarse por 21 días
  • Continuar con 13 ciclos consecutivos con Trastuzumab comenzando a los 21 días del último ciclo trastuzamab-Paclitaxel hasta completar un año de tratamiento con Trastuzumab (en un total de 17 ciclos)

Si en algún paciente estuviese indicada radioterapia, este debe ser llevada a cabo al terminar la quimioterapia, mientras se mantiene el tratamiento con trastuzumab. Se desconoce si la radioterapia puede incrementar los riesgos de cardiotoxicidad.

 

 

MODIFICACIONES DE LA DOSIS

Por toxicidad hematológica:

Ciclos ciclofosfamida-doxorrubicina

  • Si el recuento de neutrófilos es > 1.500/mm3 Y las plaquetas >100.000/mm3, mantener el 100% de la dosis de ambos fármacos
  • Si el recuento de neutrófilos se encuentra entre 1.000 y 1.490/mm3 y las plaquetas entre 70 y 90.000/mm3 reducir las dosis de ambos fármacos a un 75%
  • Si el recuento de neutrófilos es menor de 1.000/mm3 o las plaquetas están por debajo de 70.000/mm3 posponer el tratamiento hasta que los neutrófilos se encuentren por encima de 1.000/mm3 y las plaquetas por encima de 70.000/mm3 y administrar entonces el 75% de la dosis

Ciclos Paclitaxel

  • Si el recuento de neutrófilos es > 1.500/mm3 Y las plaquetas >100.000/mm3, mantener los 175 mg/m2 de paclitaxel
  • Si el recuento de neutrófilos se encuentra entre 1.000 y 1.490/mm3 y las plaquetas entre 70 y 90.000/mm3 reducir la dosis de Paclitaxel a 150 mg/m2

Por insuficiencia renal: puede ser necesaria una reducción de la dosis de ciclofosfamida según el aclaramiento de creatinina: Si el ClCr > 10 mL/min, mantener el 100% de la dosis; si el ClCr < 10 mL/min, reducir la dosis al 75%.

Por disfunción hepática: pueden ser necesarias reducciones en las dosis de doxorrubicina y de paclitaxel

  • Doxorrubicina
    • Si las transaminasas se encuentran 2 o 3 veces por encima del valor superior normal, reducir la dosis de doxorrubicina al 75%
    • Si las transaminasas se encuentran mas de 3 veces por encima del valor normal superior o la bilirrubina es 20 a 50 mmol/L, la dosis de doxorrubicina se debe reducir al 50%.
    • Si la bilurribina está entre 55 y 85 mmol/L, la dosis de doxorrubicina se debe reducir al 25%
    • Si la bilirrubina es > 85 mmol/L no se debe administrar la doxorrubicina
  • Paclitaxel:
    • Si la SGOT es menor de 10 veces el valor normal superior y la bilirrubina es < 1.5 veces el valor normal superior la dosis se debe mantener en 175 mg/m2
    • Si la SGOT es menor de 10 veces el valor normal superior y la bilirrubina está entre 1.5 y 2.0 veces el valor normal superior la dosis se debe reducir a 135 mg/m2
    • Si la SGOT es menor de 10 veces el valor normal superior y la bilirrubina está entre 2.1 y 5 veces el valor normal superior la dosis se debe reducir a 90 mg/m2
    • Si la SGOT es > 10 veces el valor normal superior o la bilirrubina es > 5 veces el valor normal superior no se debe administrar

Por Artralgia y/o mialgia: si la artralgia y/o mialgia producida por el Paclitaxel es de grado 2 o superior y no es aliviada por dosis adecuadass de anti-inflamatorios no esteroídicos, o paracetamol con codeína, algunos estudios han mostrado algún beneficio de las siguientes medicaciones:

  • Prednisona 10 mg dos veces al día por vía oral durante 5 días empezando 24 horas después del paclitaxel
  • Gabapentina 300 mg por vía oral un día antes del Paclitaxel, 300 mg dos veces al día el día del tratamiento y luego 300 mg tres veces al día durante 7-10 dias.

Por neuropatía: puede ser necesaria una modificación de la dosis o una discontinuación del tratamiento

Por insuficiencia cardiaca:

Pacientes asintomáticos: la continuidad del tratamiento con Transtuzumab se fundamenta en la determinación seriada de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

La fracción de eyección del paciente (FEV) al inicio del tratamiento se encuentra dentro de los valores normales (LIN, límite inferior normal)

  • Si la razón FEV/LIN disminuye menos de 10 puntos desde la línea base, continuar el tratamiento
  • Si la razón FEV/LIN disminuye entre 10 y 15 puntos desde la línea base, continua el tratamiento
  • Si la razón FEV/LIN disminuye mas de 15 puntos, detener el tratamiento

La fracción de eyección del paciente (FEV) al inicio del tratamiento se encuentra 5 puntos por debajo del límite inferior normal (LIN)

  • Si la razón FEV/LIN disminuye menos de 10 puntos desde la línea base, continuar el tratamiento
  • Si la razón FEV/LIN disminuye entre 10 y 15 puntos desde la línea base, detener el tratamiento
  • Si la razón FEV/LIN disminuye mas de 15 puntos, detener el tratamiento

La fracción de eyección del paciente (FEV) al inicio del tratamiento es > 6 puntos por debajo del límite inferior normal (LIN)

  • Si la razón FEV/LIN disminuye menos de 10 puntos desde la línea base, continuar el tratamiento
  • Si la razón FEV/LIN disminuye entre 10 y 15 puntos desde la línea base, detener el tratamiento
  • Si la razón FEV/LIN disminuye mas de 15 puntos, detener el tratamiento

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo se debe determinar cada 3 o 4 semanas. Si se ocasionan 2 detenciones consecutivas o tres dentenciones en total, discontinuar el trastuzumab.

Pacientes sintomáticos

Los pacientes con síntomas de disfunción cardíaca no deben recibir un tratamiento con trastuzumab.

Por reacciones de hipersensibilidad: son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad al paclitaxel.

  • Si los síntomas fueran ligeros (prurito, rash ligero, etc) continuar la infusión de paclitaxel.
  • Si los síntomas fueran moderados (rash moderado, sofocos, disnea moderada, molestias torácicas, hipotension moderada) parar la infusión de Paclitaxel y administrardifenhidramina 25-50 mg i.v. y 100 mg de hidrocortisona i.v.. Después de la desaparición de los síntomas, reanudar la infusión de paclitaxel a razón de 20 mL/h durante 5 minutos, 30 mL/h durante 5 minutos, 40 mL/h durante 5 minutes, y finalmente 60 mL/h durante 5 minutos. Si no hubiera ningina reacción proseguir la infusión a su ritmo normal. Si la reacción de hipersensibilidad se repite, discontinuar el tratamiento con Paclitaxel.
  • Si los síntomas fueran severos (insuficiencia respiratoria con necesidad de tratamiento, urticaria generalizada. angioedema o fuerte hipotenson, para la infusión de Paclitaxel. Igual que en el caso anterior administrar una antihistamina y un corticosteroide por vía intravenosa y añadir epinefrina o un broncodilatador si fuera necesario. Discontinuar el tratamiento con paclitaxel.
 
 

PRECAUCIONES

  • La extravasación del paclitaxel y de la doxorrubicina produce dolor y necrosis de los tejidos circundantes
  • La presencia de fiebre o cualquier infección que revele la presencia de una neutropenia debe ser tratada de inmediato
  • La doxorrubicina es cardiotóxica y se debe utilizar con precaución o no utilizar en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardíaca. Se recomienda una monitorización cardicas si la dosis total de doxorrubicina supera los 450 mg/m2
  • Algunas reacciones adversas a la perfusión de trastuzumab, incluyendo disnea, hipotensión, jadeos,
    broncoespasmos, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno y distrés
    respiratorio, pueden ser graves y potencialmente fatales. Raramente se han observado reacciones alérgicas, anafilaxia y shock anafiláctico, urticaria o angioedema. Si algunas de estas reacciones fuera evidente, discontinuar el tratamiento con trastuzumab
  • Se han comunicado dos casos de hipoprotrombinemia en pacientes tratados con trastuzumab y warfarina. En ambos casos, el INR aumentó a 6 y 5.8 a los 2 meses de iniciarse el tratamiento con trastuzumab, siendo así que estaban previamente estabilizados en el anticoagulante. Se recomienda la determinación del INR antes del primer ciclo y luego cada 2 semanas durante los primeros 3 meses
  • Los pacientes en los está sobre expresada la proteína her2/neu tienen un riesgo mayor de metástasis en el sistema nervioso central. Si esto tuviera lugar, lo único factible es recurrir a un tratamiento local agresivo, resección de las metástasis y radioterapia.
 
 

REFERENCIAS

  • Henderson IC, Beryy D, Demetri G, Cirrincione C et al. Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (PTS) with node-positive primary breast cancer (BC). Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:101a..
  • Gelmon K, Arnold A, Verma S et al. Pharmacokinetics (PK) and safety of trastuzumab (Herceptin®) when administered every three weeks to women with metastatic breast cancer. [Abstract 271] Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20(1):69a..
  • Perez A, Rodeheffer R. Clinical Cardiac Tolerability of Trastuzumab. J Clin Oncol 2004;22:322-329.
  • Karen Gelmon: BCCA Protocol Summary for Adjuvant Therapy for Breast Cancer using Doxorubicin and Cyclophosphamide followed by Paclitaxel and Trastuzumab.(Agosto 2009)
 
 

Protocolo completado el 5 de noviembre de 2009. Equipo de Redacción de IQB