DESCRIPCION
El busulfán (1,4-butanodiol dimetanosulfonato) es un agente antineoplásico alquilante. En comparación con las mostazas nitrogenadas y las nitrosoureas, el busulfán afecta principalmente las células mieloides. En las dosis usuales, el busulfán tiene una citotoxicidad selectiva hacia las células blancas de la sangre sin afectar notablemente a plaquetas y células rojas de la sangre. Con los regímenes de dosis altas, todas las líneas celulares mieloides se ven afectados. En general, el busulfan no es activo contra los tumores sólidos. Se utiliza para tratar la leucemia mieloide crónica (LMC) en pacientes que no son candidatos a la terapia con interferón o el trasplante de médula ósea. Busulfán controla las características clínicas de leucemia mieloide crónica como leucocitosis, esplenomegalia y la mejora transitoria en el estado clínico general del paciente. El busulfán no afecta a la supervivencia de estos pacientes y sólo es útil en la fase crónica de la enfermedad. En dosis elevadas, busulfán se utiliza en combinación con ciclofosfamida como parte de un regimen de preparación para trasplante de médula ósea para el tratamiento de leucemias, linfomas y algunos tumores sólidos infantiles.
Mecanismo de acción: El busulfán es un miembro de los agentes alquilantes con grupos sulfonato. En soluciones acuosas, busulfán se hidroliza para liberar los grupos metanosulfate, produciendo iones carbonio reactivos que pueden alquilar el ADN y otras proteínas ocasionando citotoxicidad. El busulfán reacciona más fácilmente con los grupos tiol de aminoácidos y proteínas que las mostazas nitrogenadas. La reacción de alquilación depende de las concentraciones tanto de busulfán como del compuesto diana. El busulfán se une al ADN en la posición N-7 de la guanina.
La actividad de busulfán se observa sobre todo en las células mieloides y en las células madre hematopoyéticas. Esto puede conducir a la aplasia prolongada de la médula ósea en algunos pacientes. La razón de esta especificidad es desconocida.
La resistencia al busulfán se produce a través de mecanismos similares a los de otros agentes alquilantes, que incluyen la disminución de la absorción del fármaco por las células malignas, el aumento de la inactivación celular, aumento de la inactivación de compuestos intermedios alquilantes y el aumento de los mecanismos de reparación del ADN.
Farmacocinética: El busulfán es administrado por vía oral o intravenosa. La farmacocinética del busulfan muestra una variabilidad sustancial entre pacientes. Algunos de los factores que pueden afectar la farmacocinética del busulfán son la edad, el estado de la enfermedad, los ritmos circadianos, la función hepática y las interacciones entre medicamentos.
Después de una dosis oral de 1 mg/kg en adultos las concentraciones plasmáticas máximas varian desde 1,2 hasta 10,4 mmol/L y se alcanzan a los 6,7 minutos. El área bajo la curva (AUC) después de una sola dosis osciló desde 606 hasta 5144 min . mo /L . Valores de AUC superiores (> 1,500 mol . min/L) se han asociado con una mayor incidencia de la enfermedad veno-oclusiva.
Tras la administración intravenosa de 0,8 mg/kg busulfán durante 16 días, la Cmax osciló entre io 496-1684 ng/ml con una AUC media de 1,167 mol . min/L.
Busulfán atraviesa fácilmente la barrera hematológica, con una concentración líquido cefalorraquídeo/plasma de 1,3:1,0. También atraviesa la placenta humana con bastante facilidad.
El busulfán sufre un extenso metabolismo con glutatión tanto de forma espontánea y a través de la glutatión-S-transferasa. Este conjugado experimenta un metabolismo más oxidativo en el hígado. La semi-vida del fármaco es de aproximadamente 2,5 horas. Tanto el AUC y la semi-vida van disminuyendo desde el principio hasta el final del tratamiento, posible por inducir el busulfán su propio metabolismo.
La mayor parte de la dosis se excreta en forma de metabolitos inactivos por los riñones en 24 horas. En última instancia, sólo el 1% de la dosis se excreta como fármaco inalterado.
Los pacientes pediátricos (de 2 meses a 3,6 años) muestran una concentraciones máximas menores, una eliminación más rápida y unos valores más bajos las AUC que los adultos. Los cambios en la biodisponibilidad, ya sea debido a los cambios en la absorción o la eliminación de primer paso, o en volumen real de la distribución pueden ser responsables de estos cambios en la farmacocinética del busulfán La menor incidencia de reacciones adversas y mayores tasas de fracaso de los trasplantes observados en niños y en adultos que reciben alta dosis de busulfán pueden ser debido a estas diferencias.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML):
NOTA: La dosis de busulfán oral debe ser ajustada a partir del recuento de glóbulos blancos.
Administración oral:
- Adultos: 4-8 mg PO o 1,8-4 mg/m2 PO una vez al día, con un rango de dosis de 1-12 mg/día. Reducir la dosis si el recuento de leucocitos alcanza 30.000-40.000/mm 3; suspender si el recuento de leucocitos es < 20,000 / mm3. La terapia de mantenimiento de 1-3 mg/día puede mantener el estado hematológico bajo control y evitar la rápida recaída.
- Niños: 0,06 a 0,12 mg / kg o de 01.08 a 04.06 mg/m2 PO por día. Reducir la dosis si el recuento de leucocitos alcanza 30.000-40.000 / mm 3; suspender si el recuento de leucocitos y < 20,000 / mm3.
Terapia de ablación de médula ósea en combinación con ciclofosfamida antes del trasplante alogénico de médula ósea para la leucemia mieloide crónica u otras enfermedades hematológicas y antes del trasplante de médula ósea autóloga:
Administración intravenosa:
- Adultos: 0.8 mg / kg IV durante 2 horas cada 6 horas durante 16 dosis (4 días). La dosis debe basarse en el peso corporal ideal (PCI) o el peso corporal real (ABW), el que sea menor. Para los pacientes obesos, la dosis debe basarse en un peso ajustado calculado como: IBW + 0,25 (ABW-PCI).
Administración oral
- Adultos y Niños: 1 mg / kg por vía oral cada 6 horas por 16 dosis.
Pacientes con insuficiencia renal: No se han pubicado directrices específicas para ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Los pacientes que reciben busulfán requieren una estrecha vigilancia sobre el hemograma debido a la supresión de la médula ósea que incluye neutropenia y trombocitopenia. Debido a que el efecto máximo de la mielosupresión inducida por busulfán se puede retrasar y prolongar, las dosis deben ser reducidas a la primera señal de toxicidad hematopoyética. Pueden ser necesarias transfusiones de sangre y plaquetas y la administración de un factor de crecimiento de apoyo después de la terapia con altas dosis de busulfán.
Los pacientes con la médula ósea comprometida debido a una quimioterapia o radioterapia previas pueden ser más susceptibles a los efectos mielosupresores de busulfán.
Las infecciones activas deben ser tratadas cuando sea posible, antes de la terapia busulfán. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones por herpes (por ejemplo, herpes simple) u otras infecciones virales tienen el riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.
Las inyecciones intramusculares no deben ser administrados a pacientes con recuentos de plaquetas <50.000 / mm3. Las inyecciones intramusculares pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por el busulfán. Los efectos mielosupresores del busulfán pueden aumentar el riesgo de infección o sangrado, y por lo tanto, las interveniones dentales se debe retrasar hasta que los recuentos de sangre han vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos acerca de una higiene oral adecuada, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y mondadientes.
Los pacientes que han recibido radioterapia previa, > 3 ciclos de quimioterapia, un trasplante de médula ósea previa, o padecen una enfermedad hepática tienen un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad veno-oclusiva después de un tratamiento con busulfán en dosis altas.
Pueden ocurrir crisis convulsivas generalizadas en pacientes que reciben altas dosis de busulfán para el trasplante de médula ósea. Los pacientes con antecedentes de convulsiones o trauma en la cabeza tienen un riesgo mayor. En estos pacientes, antes de un tratamiento con busulfán en dosis altas debe iniciarse una terapia anticonvulsivante profiláctica con fenitoína. También se ha utilizado en niños, el clonazepam en una infusión continua (0,1 mg/kg/día) .
El busulfan se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo y es bien sabido que causa anormalidades en el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser aconsejados en contra de quedar embarazadas mientras son tratadas con busulfán. Sin embargo, varios informes han sido publicados en relación con mujeres con partos y recién nacidos normales después de haber sido tratadas con busulfán durante el embarazo.
No se recomienda la lactancia durante la quimioterapia debido a los riesgos potenciales al bebé.
Se recomienda precaución en la preparación, manejo y administración de la solución de busulfán para evitar la exposición accidental. Si se produce exposición de la piel o de los ojos debe enjuagarse a fondo la zona afectada. Se recomienda el uso de trajes de protección, guantes y gafas de seguridad durante la preparación y administración.
Durante el tratamiento con busulfán puede ocurrir el síndrome de lisis tumoral. Deben tomarse las medidas adecuadas (por ejemplo, hidratación agresiva y alopurinol) para evitar la hiperuricemia en pacientes con tumores grandes sensibles a la quimioterapia. La hiperuricemia resultante puede exacerbar la gota y litiasis renal por uratos.
La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia se debe evitar debido a que la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se planifica la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia por > 2 semanas. Además, los pacientes que reciben quimioterapia no deben exponerse a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las vacunas del sarampión, las paperas y la rubéola vacuna (MMR) no están contraindicadas para los contactos cercanos de los pacientes inmunocomprometidos. La inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas puede estar indicada para personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación.
Cuando se exponen a una enfermedad prevenible por vacunación, como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles, independientemente de su historial de vacunación.
INTERACCIONES
El uso concurrente de busulfán con otros agentes que causan la supresión de la médula ósea, tales como otros agentes inmunosupresores o antineoplásicos, puede resultar en efectos aditivos. El fabricante recomienda evitar la administración concomitante de tioguanina, 6-TG y busulfán. Se ha observado hepatotoxicidad (caracterizada por hipertensión portal y varices esofágicas asociadas con enzimas hepáticas elevadas) en los pacientes que reciben estos fármacos de forma concomitante,
Se disminuye la respuesta inmune del paciente inmunocomprometido a las vacunas y son requeridas dosis más altas y más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima. Las vacunas de virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, a las reacciones adversas al virus, y al estado inmunocomprometido del paciente. Los pacientes sometidos a una terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las estimaciones para posponer la vacunación varían entre 3 meses y 1 año después de la interrupción del tratamiento dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de la enfermedad del paciente.
Debido a los efectos trombocitopénicos de busulfán, es posible un riesgo aditivo de sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantes, AINEs, inhibidores de la agregación plaquetaria como la aspirina, el cloruro de estroncio-89, y los agentes trombolíticos. Las grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado.
El uso de paracetamol antes (<72 horas) o al mismo tiempo con busulfán puede dar lugar a una disminución del aclaramiento de busulfan debido a la disminución de los niveles de glutatión inducida por paracetamol.
Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el sargramostim y el filgrastim, están contraindicados dentro de las 24 horas siguientes al tratamiento con agentes antineoplásicos.
El itraconazol disminuye el aclaramiento del busulfán hasta en un 25% y produce una AUC > 1,500 mol . min/L en algunos pacientes. Esta interacción no se ha documentado con fluconazol.
La fenitoína aumenta el aclaramiento de busulfán en un 15% o más debido a la inducción de la glutatión-S-transferasa. Dado que la totalidad de los estudios de busulfán por vía intravenosa y muchos estudios de altas dosis de busulfán oral se realizó en pacientes que reciben fenitoína, el aclaramiento del busulfán puede ser menor y las AUC mayores en los pacientes no tratados con fenitoína.
Debido a la lisis repentina de las células tumorales sensibles a la quimioterapia por busulfán, los niveles de ácido úrico en el suero pueden aumentar rápidamente. Esto puede comprometer la eficacia de los agentes uricosúricos probenecid y sulfinpirazona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de estos fármacos para controlar la hiperuricemia. Para prevenir la nefropatía por ácido úrico en la hiperuricemia inducida por busulfán se prefiere el alopurinol a otros agentes uricosúricos.
Algunos agentes antineoplásicos disminuyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa gastrointestinal. Sin embargo con las cápsulas de digoxina ningún cambio significativo ha sido observado y, por lo tanto, la Digoxina en cápsulas (Lanoxicaps ®) puede utilizarse para evitar esta interacción. Es prudente para vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de la eficacia clínica de la digoxina mientras recibe la terapia antineoplásica.
REACCIONES ADVERSAS
La toxicidad hematológica, incluyendo neutropenia grave, leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el factor limitante de las dosis de busulfán. La incidencia de pancitopenia grave después de la terapia con dosis altas de busulfán es 100%. Algunos pacientes hipersensibles han experimentado la aparición repentina de toxicidad irreversible en la médula.
En raras ocasiones se ha producido una anemia aplásica. La pancitopenia causada por el busulfán es más prolongada que la inducida por otros agentes alquilantes y puede durar hasta 2 años. Los pacientes que llegan a ser pancitopénicos deben recibir un apoyo médico agresivo incluyendo antibióticos, factores estimulantes del crecimiento de colonias, y transfusiones de productos sanguíneos durante todo el período de pancitopenia.
En el tratamiento de las enfermedades mieloides crónicas, el busulfán debe interrumpirse antes de que la cuenta de leucocitos alcancer el rango normal, aproximadamente a 15 000 / mm3, para evitar la mielosupresión grave.
Son comunes fiebre, escalofríos e infecciones en pacientes con mielosupresión prolongada, y también se puede producir sepsis.
Tanto en los varones como en las mujeres puede ocurrir la supresión gonadal y los pacientes deben ser conscientes de esta posibilidad. Se han reportado atrofia de los testículos y azoospermia en ellos, y amenorrea, supresión ovárica e insuficiencia ovárica incluyendo la falta de llegar a la pubertad en ellas. La fertilidad y la menstruación normal pueden regresar, pero ocasionalmente la infertilidad puede ser permanente después de la terapia con busulfán.
La destrucción celular inducida por el busulfán libera grandes cantidades de ácido úrico debido al catabolismo de las purinas, lo que resulta en hiperuricemia. Se han descrito nefropatía por ácido úrico, obstrucción renal aguda debido insuficiencia tubular y nefrolitiasis. La alcalinización agresiva de la orina y el uso de alopurinol pueden prevenir la nefropatía por ácido úrico.
Las náuseas/vómitos no son generalmente un problema con busulfán a las dosis utilizadas para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. Las dosis más altas utilizadas en los regímenes preparatorios para el trasplante de médula ósea son moderadamente emetógenas y requieren tratamiento antiemético. Se producen estomatitis, esofagitis, diarrea, estreñimiento, dispepsia y anorexia cuando busulfán se utiliza para el trasplante de médula ósea.
Algunos pacientes han experimentado una insuficiencia suprarrenal caracterizada por melanoderma, hipotensión, náuseas/vómitos, fatiga, anorexia, diarrea, pérdida de peso, apatía y confusión. Estos síntomas pueden desaparecer con la interrupción del busulfán.
La fibrosis pulmonar intersticial es un efecto adverso pulmonar poco frecuente pero grave del tratamiento con busulfán. En general, esto se produce sólo durante la terapia a largo plazo. El inicio puede retrasarse hasta el décimo año después del tratamiento, pero, en promedio, se produce hacia el cuarto año. Las manifestaciones clínicas incluyen la aparición gradual de una tos seca persistente, estertores, fiebre y disnea. La biopsia revela la displasia broncopulmonar y fibrosis pulmonar intersticial. La mayoría de los pacientes mueren dentro de los 6 meses del diagnóstico. No existe una terapia específica para esta complicación. Se debe discontinuar el busulfan si se desarrolla toxicidad pulmonar. En ocasiones, este síndrome se ha resuelto después de la discontinuación de la terapia y la administración de corticosteroides.
La hiperpigmentación de la piel es común durante el tratamiento con busulfán. Se presenta con mayor frecuencia en los pliegues de la piel, pero a veces involucra a todo el cuerpo. También se puede producir coloración de las uñas. La coloración de la piel es más común en pacientes con piel oscura. También se puede producir erupción (sin especificar). Se ha observado un aumento de la reacción cutánea local, en los pacientes que reciben radioterapia poco después de busulfán.
Se han reportado cataratas durante el tratamiento a largo plazo de busulfán. Aproximadamente el 10% de los pacientes tratados a largo plazo con busulfán desarrollará cataratas subcapsulares posteriores. Otras reacciones adversas oculares reportadas incluyen adelgazamiento de la córnea y la alteraciones de la lente.
En un pequeño número de pacientes pediátricos con talasemia tratados con altas dosis oral de busulfán y ciclofosfamida como parte de un régimen de preparación para el trasplante de médula ósea se ha informado de un taponamiento cardíaco, con desenlace fatal en algunos casos
Pueden producirse convulsiones durante la terapia de alta dosis de busulfán. Se recomienda el tratamiento anticonvulsivante profiláctico, por lo general con fenitoína. Los pacientes con un historial de convulsiones, trauma en la cabeza o que están tomando medicamentos que pueden disminuir el umbral convulsivo estçán en mayor riesgo.
Otros efectos neurológicos notificados incluyen insomnio, ansiedad, mareo, depresión, confusión, alucinaciones, somnolencia, delirio, agitación, y encefalopatía.
Se han descrito casos de enfermedad hepática veno-oclusiva en pacientes tratados con busulfán, por lo general en combinación con ciclofosfamida u otros agentes antes del trasplante de médula ósea. VOD hepática inducida por busulfán se ha asociado con los valores de AUC altas (> 1.500 mol . min / L) de busulfán. En los estudios con la administración oral de dosis alta busulfán, la incidencia de VOD hepática es de aproximadamente 8-12%, siendo menor con la formulación intravenosa debido a la falta de efectos metabólicos de primer paso en el hígado. Otras reacciones hepáticas adversas incluyen fibrosis centrolobulillar sinusoidal, enzimas hepáticas elevadas, necrosis hepática, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia e ictericia.
El busulfán se ha asociado con el desarrollo de una malignidad secundaria, incluyendo leucemia mieloide aguda y tumores malignos dentro de 5-8 años.
El busulfan puede causar displasia celular en muchos órganos, como los ganglios linfáticos, páncreas, tiroides, las glándulas suprarrenales, el hígado, los pulmones y la médula ósea. Esta displasia citológica puede ser lo suficientemente grave como para interferir con la interpretación de los exámenes citológicos exfoliativa de los pulmones, la vejiga, de mama y de cuello uterino.
PRESENTACIONES
MYLERAN comp. 2 mg de busulfan.
BUSULFAN ALLEN, comp 2 mg
REFERENCIAS
- Schuler US, Ehrsam M, Schneider A, et al. Pharmacokinetics of intravenous busulfan and evaluation of the bioavailability of the oral formulation in conditioning for haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 1998;22(3):241-4.
- Andersson BS, Gajewski J, Donato M, et al. Allogeneic stem cell transplantation (BMT) for AML and MDS following i.v. busulfan and cyclophosphamide (i.v. BuCy). Bone Marrow Transplantation 2000;25(Suppl 2):S35-8.
- Russell JA, Tran HT, Quinlan D, et al. Once-daily intravenous busulfan given with fludarabine as conditioning for allogeneic stem cell transplantation: study of pharmacokinetics and early clinical outcomes.[comment]. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2002;8(9):468-76.
- Fernandez HF, Tran HT, Albrecht F, et al. Evaluation of safety and pharmacokinetics of administering intravenous busulfan in a twice-daily or daily schedule to patients with advanced hematologic malignant disease undergoing stem cell transplantation.[comment]. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2002;8(9):486-92.
- Archer GE, Sampson JH, McLendon RE, et al. Intrathecal busulfan treatment of human neoplastic meningitis in athymic nude rats. Journal of Neuro-Oncology 1999;44(3):233-41.
- Stein J, Davidovitz M, Yaniv I, et al. Accidental busulfan overdose: enhanced drug clearance with hemodialysis in a child with Wiskott-Aldrich syndrome. Bone Marrow Transplantation 2001;27(5):551-3.
- Ullery LL, Gibbs JP, Ames GW, et al. Busulfan clearance in renal failure and hemodialysis. Bone Marrow Transplantation. 2000;25(2):201-3.
- Oakhill A, Green ID, Knowlson GT, Cameron AH, Shah KJ, Hill FG, Mann JR. Busulphan lung in childhood. J Clin Pathol. 1981 May;34(5):495-500.
- Geller RB, Saral R, Piantadosi S, Zahurak M, Vogelsang GB, Wingard JR, Ambinder RF, Beschorner WB, Braine HG, Burns WH, et al.l Allogeneic bone marrow transplantation after high-dose busulfan and cyclophosphamide in patients with acute nonlymphocytic leukemia.Blood. 1989 Jun;73(8):2209-1
- Ratanatharathorn V, Karanes C, Uberti J, Lum LG, de Planque MM, Schultz KR, Cronin S, Dan ME, Mohamed A, Hussein M, et al. Busulfan-based regimens and allogeneic bone marrow transplantation in patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 1993 Apr 15;81(8):2194-9.
- Bostrom B, Blazar B. Role of busulfan pharmacokinetics on outcome after bone marrow transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood. 1992 Dec 1;80(11):2947-8
Monografía creada el 20 de Julio de 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
