DESCRIPCION

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de ovario de Hámster Chino, específico contra el factor de necrosis tumoral (TNF). Consiste en una proteína de 1330 aminoácidos con un peso molecular de unos 148 kilodaltons. Se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide, en la enfermedad de Crohn, y en la psoriasis.

Mecanismo de acción: el adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. El adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria.

En los pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con adalimumab ocasiona una rápida disminución de los niveles de los componentes de fase aguda de inflamación (proteína C reactiva, PCR) y velocidad de sedimentación globular (USG)) y de las citoquinas plasmáticas (IL-6) Además, Los niveles plasmáticos de metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que participan en la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago también disminuyen.

En la enfermedad de Crohn se ha observado igualmente un rápido descenso en los niveles de Proteína C reactiva.

Farmacocinética: el adalimumab se administra posr vía subcutánea. Después de una dosis única s.c. de 40 mg, la absorción del farmaco fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la administración. La biodisponibilidad absoluta de adalimumab es del 64 %.

Después de la administración intravenosa de dosis únicas entre 0,25 y 10 mg/kg, las concentraciones fueron proporcionales a la dosis. Tras la administración de dosis de 0,5 mg/kg, el aclaramiento osciló entre 11 y 15 ml/hora, con un volumen de distribución (Vss) entre 5 y 6 litros. La semi-vida media de eliminación terminal es aproximadamente dos semanas. Las concentraciones de adalimumab en el líquido sinovial, determinadas en varios pacientes con artritis reumatoide, oscilan entre el 31 y el 96 % de las plasmáticas.

Tras la administración subcutánea de 40 mg de adalimumab en semanas alternas en pacientes adultos con
artritis reumatoide, la media de las concentraciones en el punto mínimo en el estado de equilibrio ("steady state") fue aproximadamente 5 ug/ml (sin tratamiento concomitante con metotrexato) y 8 a 9 ug/ml (con metotrexato concomitante).

En pacientes con enfermedad de Crohn, con la dosis inicial de 80 mg de adalimumab en la semana 0, seguida de 40 mg de adalimumab en la semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas de adalimumab de aproximadamente 5,5 ug/ml durante el periodo de inducción. Con la dosis de carga de 160 mg de adalimumab en la semana 0, seguida de 80 mg de adalimumab en la semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas del fármaco de aproximadamente 12 ug/ml durante el periodo de inducción. Se observaron niveles medios en el punto mínimo en el estado de equilibrio aproximadamente 7 ug/ml en pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron una dosis de mantenimiento de 40 mg de adalimumab semanas alternas. En pacientes con psoriasis, la media de la concentración en el punto mínimo en el estado estacionario fue de 5 ug/ml.

Se desconoce la manera en la que el adalimumab es metabolizado y eliminado.

Estudios toxicológicos: los estudios de toxicidad peri y postinatal en monos cinomolgos con dosis de 0,30 y 100 mg/kg (9-17 monos/grupo) no han revelado evidencias de daños fetales debido a adalimumab. No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis ni de evaluación estándar de la fertilidad y de la toxicidad postnatal con adalimumab debido a la falta de modelos apropiados para estudiar un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la artritis reumatoide:

Administración subcutanea:

• Adultos: en el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluyendo metotrexato haya sido insuficiente, la dosis recomendada es de 40 mg s.c. en semanas alternas. Si el adalimumab se administra concomitantemente con el metotrexato, este puede mantenerse durante todo el tratamiento de la forma usual.

Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante:

Administración subcutánea:

• Adultos: La dosis recomendada de adalimumab para pacientes con artritis psoriásica o espondilitis anquilosante es de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea.

Tratamiento de la artritis idiopática juvenil:

Administración subcutánea:

• Pacientes entre 4 y 12 años: se recomiendan dosis de 20 mg s.c. en semanas alternas para pacientes de un peso corporal entre 15 y 30 kg
• Adolescentes mayores de 13 años: la dosis recomendada para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, mayores de 13 años es de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutanea.

La información sobre la eficacia y seguridad del adalimumab en pacientes de menos de 15 kg de peso es muy limitada

Tratamiento de la enfermedad de Crohn

Administración subcutánea

• Adultos: las dosis iniciales de adalimumab para pacientes adultos con enfermedad de Crohn grave son de 80 mg en la semana 0 seguido de 40 mg en la semana 2. En caso de que sea necesaria una respuesta más rápida a la terapia, se puede aumentar la posología a 160 mg en la semana 0 (esta dosis puede administrarse mediante 4 inyecciones en un día o con 2 inyecciones por día durante dos días consecutivos), seguido de 80 mg en la semana 2, si bien es mayor el riesgo de reacciones adversas durante el inicio del tratamiento.

Una vez iniciado el tratamiento, la dosis recomendada es de 40 mg administrados en semanas alternas vía inyección subcutánea. Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de acuerdo con las guías de práctica clínica.

Tratamiento de la psoriasis en placas:

Administración subcutánea:

• Adultos: La posología recomendada de adalimumab es de una dosis inicial de 80 mg por vía subcutánea, seguida de 40 mg administrados por vía subcutánea en semanas alternas comenzando una semana después de la dosis inicial.

La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El adalimumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

Se han comunicado casos de tuberculosis en pacientes en tratamiento con adalimumab, en la mayor parte de los casos diseminada. Antes de iniciar el tratamiento con adalimumab, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de tuberculosis activa o latente. Se deben realizar pruebas de detección adecuadas prueba cutánea de la tuberculina y radiografía de tórax) en todos los pacientes.
Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con adalimumab. Adicionalmente en los pacientes que tengan factores de riesgo múltiples o significativos para tuberculosis y un resultado negativo en el test para la tuberculosis latente, se debe considerar la profilaxis antituberculosa antes de iniciar el tratamiento con adalimumab.

Se debe informar a los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas que sugieran tuberculosis (p. ej. tos persistente, debilidad/pérdida de peso, febrícula) durante o después del tratamiento con adalimumab.

Igualmente, se han registrado casos de infecciones oportunistas graves e intensas asociadas al tratamiento con adalimumab, en particular neumonía por Pneumocistis carinii, histoplasmosis diseminada, listeriosis y aspergilosis.
Si un paciente en tratamiento con adalimumab muestra signos o síntomas prolongados o atípicos de infecciones o deterioro general, se debe tener en cuenta la prevalencia de patologías oportunistas.

También se han producido casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus que estaban recibiendo antagonistas del Factor de necrosis tumoral, incluyendo el adalimumab, en algunos casos con desenlace fatal. Se deberán tomar precauciones antes de iniciar una terapia con adalimumab en aquellos pacientes con historia de infección por VHB. Se monitorizaran estrechamente los signos y síntomas de hepatitis B durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de la finalización de la terapia. No existen datos adecuados acerca de la prevención de la reactivación del VHB en pacientes portadores que reciban de forma conjunta un tratamiento anti-viral y un antagonista del TNF. En pacientes que sufran una reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con adalimumab e iniciar una terapia anti-viral efectiva con el tratamiento de soporte apropiado.

No se han notificado reacciones adversas alérgicas graves con la administración subcutánea de adalimumab durante los ensayos clínicos, siendo las alergias ligeras o moderadas muy poco frecuentes.

Los antagonistas del TNF incluyendo el adalimumab han sido asociados en raros casos con la nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante incluyendo esclerosis múltiple. Deberá administrarse el adalimumab con suma precaución a pacientes con historia de enfermedades desmielinizantes.

Se ha descrito un aumento de los casos de enfermedades malignas, incluido el linfoma, entre los pacientes que recibieron un antagonista del TNF, aunque en general, la incidencia es rara. Por otra parte. al existir un mayor riesgo basal de linfomas en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria de alta actividad, es díficil estimar este riesgo.

El 12% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con adalimumab y el 7% tratados con placebo todos ellos con títulos negativos de autoanticuerpos al iniciarse el estudio, desarrollaron autoanticuerpos a la semana 24. Dos de 3046 pacientes tratados con adalimumab mostraron síntomas se un síndrome similar al lupus, pero ninguno desarrolló nefritis lúpica ni mostró alteraciones del sistema nervioso. Por el momento, se desconoce el impacto del adalimumab sobre el desarrollo a largo plazo de enfermedades autoinmunes.

El adalimumab se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. En un estudio de toxicidad para el desarrollo realizado en monos, no se observaron signos de toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo no se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad postnatal y efectos sobre la fertilidad de adalimumab. Debido a la inhibición del TNF?, la administración de adalimumab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. No se recomienda la administración de adalimumab durante el embarazo. A las mujeres en edad fértil se les recomienda firmemente utilizar un método anticonceptivo adecuado para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con adalimumab.

Se desconoce si adalimumab se excreta en la leche humana o se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, no se recomienda la lactancia al menos durante 5 meses después de un tratamiento con adalimumab.

El uso pediatrico del adalimumab, con la excepción de la poliartritis juvenil, no ha sido estudiado

Debido a que los ancianos son más propensos a las infecciones, se deberán tomar las precauciones necesarias cuando se administra adalimumab a estos pacientes.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos para determinar interacciones del adalimumab con otros fármacos. Sin embargo, la administración de adalimumab con anarinka o cualquier otro agente que actúe sobre el factor de necrosis tumoral puede incrementar el riesgo de neutropenia con el consiguiente riesgo de infecciones serias.

No deben administrarse vacunas con virus vivos, debido a la posibilidad de que los virus puedan proliferar en exceso.

El metotrexato ha sido extensamente estudiado en combinación con el adalimumab y, aunque reduce ligeramente el aclaramiento del anticuerpo monoclonal no son necesarios reajustes en las dosis de ninguno de los dos fármacos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes se producen en el lugar de la inyección: el 15 % de los pacientes tratados con adalimumab desarrolla reacciones en el lugar de inyección (eritema y/o picores, hemorragia, dolor o hinchazón). Sin embargo, la discontinuación del tratamiento no suele ser necesaria.

Las reacciones adversas sistémicas mas frecuentes observadas durante los tratamientos con adalimumab están relacionadas con sus efectos farmacodinámicos sobre la inmunidad. Se han descrito las siguientes infecciones asociadas al adalimumab:

• Muy frecuentes:
  • Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones respiratorias del tracto inferior y
    superior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitas y neumonia por herpesvirus)
• Frecuentes
  • Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis y gripe)
  • Infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral)
  • Iinfecciones de la piel y tejidos blandos (paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis
    necrotizante y herpes zoster)
  • Infecciones de de oidos
  • Infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones dentales)
  • Infecciones del tracto reproductor (incluyendo infección micótica vulvovaginal)
  • Infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis)
  • Iinfecciones fúngicas.
• Poco frecuentes:
  • Infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidiomicosis, histoplasmosis,
    Infecciones por el complejo mycobacterium avium),
  • Infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral),
  • Infecciones oculares
  • Infecciones bacterianas
  • Infección de las articulaciones

Igualmente, se han comunicado casos relativamente frecuentes de neoplasias benignas, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y linfomas en los pacientes tratados con adalimumab. Sin embargo, en comparación con el placebo el aumento de la incidencia de este tipo de enfermedades no es excesivo. Asi, durante las fases controladas de los ensayos clínicos adalimumab de una duración minima de 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis de moderada a gravemente activas, se observaron enfermedades malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), en una incidencia de 5,9 (3,5 – 9,9) por 1.000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) en los 3.853 pacientes tratados con adalimumab frente a una incidencia de 4,3 (1,8 - 10,4) por 1.000 pacientes/año en los 2.183 pacientes del grupo placebo.

Otras reacciones adversas menos frecuentes cuya incidencia es inferior al 5% son:

• Reacciones de tipo general: fiebre, dolor en las extremidades, dolor pélvico y dolor torácico
• Reacciones adversas cardiovasculares: arritmias, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, parada cardíaca, encefalopatía hipertensiva, palpitaciones, infarto de miocardio, síncope, efusión pericardiac, pericarditis y taquicardia. Trombosis venosa
• Reacciones sobre el aparato digestivo: colecistitis, colelitiasis, esofagitis, gastroenteritis, hemorragia gastrointestinal, necrosis hepática, vómitos
• Reacciones hematológicas: agranulocitos, granulocitopenia, leucopenia, reacción similar al linfoma, pancitopenia, policitemia
• Reacciones endocrinas: alteraciones paratiroideas
• Desórdenes metabólicos y nutricionales: deshidratación, cicatrización anornal, cetosos, paraproteinemia, edema periférico
• Reacciones musculoesqueléticas: alteraciones óseas, fracturas no espontáneas, necrosis ósea, alteraciones articulares, calambres, miastenia, artritis piogénica, sinovitis
• Neoplasias: adenomas, carcinomas (p. ej. de mama) de piel, urogenitales
• Reacciones respiratorias: asma, broncoespasmo, disnea, disminución de la función pulmonar, efusión pleural, neumonía.
• Reacciones sobre el sistema nervioso central: confusión, esclerosis múltiple, parestsias, hematoma subdural, temblores
• Reacciones dermatológicas: celulitis, erisipelas, herpes zoster
• Reacciones urogenitales: cistitis, cálculos renales, alteraciones menstruales, pielonefritis

PRESENTACION

HUMIRA, vial con 40 mg de adalimumab. ABBOTT

REFERENCIAS

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