Además de actuar sobre el canal K_ATP, inhibiendo la salida de potasio de la célula b pancreática lo que conduce a la depolarización de la membrana y a la entrada de Ca extracellular que, a su vez, favorece la exocitosis de los gránulos de insulina, se han comprobado unos efectos extrapancreáticos de las sulfonilureas.

Estudios in vitro utilizando páncreas perfundido de rata han demostrado que las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina de manera bifásica. El efecto insulinotrópico aumenta en presencia de hiperglucemia y, al parecer aumenta la sensibilidad de la célula b pancreática a los diferentes tipos de estímulo (15). No hay evidencia, por el contrario, de que las sulfonilureas aumenten la síntesis de insulina.

La disponibilidad sistémica de la insulina depende no sólo de su secreción por el páncreas sino también de su aclaramiento hepático. Algunos estudios sugieren que las sulfonilureas pueden reducir la extracción hepática de insulina, aumentando por tanto las concentraciones periféricas y, en efecto, en el higado perfundido de rata disminuye significativamente la captación de insulina. Estos efectos sobre el hígado son más difíciles de demostrar en el hombre. La medida directa del aclaramiento de insulina después de la supresión endógena de la secreción de insulina inducida por la somatostatina no mostró ningún cambio con la adimistración de glibenclamida intravenosa.

También existe controversia sobre la capacidad de las sulfonilureas para aumentar la sensibilidad a la insulina de algunas células y en qué medida este aumento de sensibilidad contribuiría a los efectos hipoglucemiantes. La capacidad de estos fármacos para reducir los niveles de glucosa sin aumentar las concentraciones de insulina es difícil de explicar sin aceptar de que se reduce la resistencia a la insulina y algunos estudios parecen indicar que la administración crónica de sulfonilureas mejora la sensibilidad a la insulina (16, 17). También se ha observado un incremento de la fijación de insulina a su receptor y se ha comunicado que la glipizida aumenta significativamente el número de receptores insulínicos en las membranas de hepatocitos de ratas tratadas crónicamente con sulfonilureas.

A pesar de estas pruebas, no hay evidencia concluyente de efectos extrapancreáticos de las sulfonilureas ya que estas no tienen ningún efecto en animales pancreatomizados o en pacientes con diabetes insulino-dependiente, ni como se ha indicado antes, en sujetos de diabetes de tipo 2 en los que se anula temporalmente la secreción de insulina con somatostatina.

FARMACOCINETICA

Las sulfonilureas son ácidos débiles con un volumen de distribución entre 10 y 15 litros. Se unen extensamente a las proteínas plasmáticas (> 90%) y son metabolizadas en el hígado y eliminadas en la orina y las heces. Las propiedades más destacadas de las sulfonilureas usadas clínicamente se muestran en la tabla I 

La administración debe tener lugar media hora antes de las comidas.

La hiperglucemia parece retardar la absorción de las sulfonilureas, aunque esto puede ser debido al efecto de la hiperglucemia sobre el vaciado gástrico (18)

ELECCION DE LA SULFONILUREA MAS ADECUADA

No existen muchas evidencias que demuestren que una sulfonilurea es "mejor" que otra. En función de la dosis, las sulfonilureas de segunda generación como la glibenclamida o la glipizida son más potentes que las de primera generación ya que son eficaces en dosis de miligramos en lugar de gramos. Sin embargo, no existen estudios que demuestren que las sulfonilureas de segunda generación sean capaces de rebajar los niveles de glucosa ya rebajados por las de primera generación y, de hecho, muy pocos pacientes transferidos de uno a otro tratamiento han mostrado una reducción significativa en los niveles de HbA1c (19, 20).

La mayor parte de los estudios en los que se compararon las sulfonilureas de segunda generación han demostrado que la glibenclamida, la gliclazida y la glipizida son equipotentes, aunque existen algunos matices en cuanto a la rapidez con que se consigue el efecto hipoglucemiante. La glibenclamida parece ser algo "mejor" que la glipizida debido a su mayor semi-vida plasmática. Los fármacos con semi-vidas muy prolongadas como la clorpropamida o la tolbutamida se deben evitar en sujetos con disfunción renal o con elevada propensión a las hipoglucemias (21)