Pérdida de la eficacia terapeútica con el tiempo

La prescripción de sulfonilureas a pacientes con diabetes de tipo 2 en los que la dieta y el ejercicio se han manifestado insuficientes para controlar los niveles de glucosa en sangre suele reducir estos niveles a valores de 80-90 mg/dL en ayunas. El valor de la hemoglobina glicosilada suele disminuir en un 1.5-2% (22, 23) y aproximadamente un 50% de los pacientes consiguen mantener esta valor entre el 7 y 7.5%. 

En el estudio UKPDS, un 15% de los pacientes con diabetes de tipo 2 diagnosticados de novo fueron excluídos debido a persistentes hiperglucemias requiriendo presumiblemente insulina en lugar de un agente segretagogo. Estos fallos se consideran antes como fracasos primarios a las sulfonilureas.

El tratamiento crónico con sulfonilureas ha mostrado disminuir su eficacia con el tiempo. Este fenómeno, conocido como fracaso secundario a las sulfonilureas, tiene lugar en un 3 al 10% por año (24) y ha sido confirmado por el UKPDS. Algunos investigadores sugieren una pérdida progresiva de capacidad secretora por la célula b mientras que otros han mostrado que se produce una desensibilización de estas células pancreáticas (25). En estudios dosis-respuesta realizados con glipizida (25) se observó que las máximas dosis recomendadas del fármaco producían un control peor de la glucosa y una menor secreción de insulina que los 2/3 de estas dosis máximas (26).

Las consecuencias clínicas de este fenómeno son obvias: las dosis de sulfonilureas deben ser ajustadas hasta conseguirse la máxima secreción de insulina y no más, y probablemente, las sulfonilureas de corta duración deben ser preferidas a las de larga duración.

Hipoglucemias

El principal efecto secundario de las sulfonilureas en los pacientes con diabetes de tipo 2 es la hipoglucemia. Como la secreción de insulina está alterada en este tipo de pacientes, hay un desajuste en el tiempo entre los niveles de glucosa en sangre y las concentraciones sanguíneas de insulina, lo que ocasiona una hiperglucemia postprandial exagerada. En una segunda fase, esta hiperglucemia estimula la secreción adicional de insulina, siendo así que los niveles de glucosa están empezando a caer y puede seguir incluso cuando los niveles de glucosa han retornado a la normalidad. Este hecho ocasiona una hipoglucemia postprandial tardía.

La incidencia y severidad de la hipoglucemia en diabéticos de tipo 2 tratados con sulfonilureas ha sido objeto de un buen número de estudios retrospectivos. La tabla 1 es un ejemplo de la incidencia de hospitalizaciones y muertes producidas por algunas sulfonilureas. En el UKPDS, el riesgo de hipoglucemia severa ha sido establecido en el 1.8% anual, estando la mayor frecuencia asociada a la gliburida.

Aumento de peso

El aumento de peso ha sido reconocido como un efecto colateral del tratamiento con insulina o con secretagogos de insulina en la diabetes de tipo 2. La magnitud de este efecto solo ha sido reconocida hasta que han sido evaluados los resultados del UKPDS (tabla 2). Esta ganancia de peso se debe a varios factores: al reducirse la glucosuria el balance energético mejora si no se reduce la ingesta caloríca. Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece aumentar per se el apetito y la ingesta de alimentos, probablemente por un efecto hipotalámico directo de la insulina

Efectos cardiovasculares

Al descubrirse los efectos de las sulfonilureas sobre los canales K_ATP y la existencia de estos canales en tejidos cardíacos, vasculares y cerebrales ha surgido la duda sobre unos potenciales efectos cardiovasculares de las sulfonilureas. De hecho, desde la publicación del estudio sobre las complicaciones de la diabetes de tipo 2 en 1970 por el University Group Diabetes Program (Diabetes, 1970 19 [suppl 2]: 747) ha habido muchas reservas sobre la utilización de las sulfonilureas en enfermos con riesgo cardivascular. Este estudio mostraba que el tratamiento con Tolbutamida aumentaba la mortalidad cardiovascular de forma significativa en comparación con la insulina.

En condiciones normales los canales K_ATP musculares y miocárdicos están cerrados por ser muy elevadas las concentraciones de ATP en estas células. Sin embargo, en respuesta a una hipoxia, estos canales se abren extrayendo el potasio intracelular y reduciendo la entrada de calcio en el miocardio. Esto reduce la contractilidad y la demanda de oxígeno,  pero también puede ocasionar arrítmias. Breves episodios de isquemia hacen que el corazón se vaya haciendo más resistente (fenómeno conocido como precondicionado isquémico) e implica la abertura del canal K_ATP. Por otra parte, en las células musculares lisas, la abertura del canal potásico implica un cambio iónico que conduce a la vasodilatación. El cierre del canal potásico inducido por las sulfonilureas puede, por tanto, reducir la vasodilatación en respuesta a un episodio isquémico en las arterias coronarias y suprimir el precondicionado isquémico. Este mecanismo ha reabierto la controversia si los infartos observados en pacientes con diabetes de tipo 2 se deben o no a las sulfonilureas.

Nuestros conocimientos actuales nos permiten llegar a las siguientes conclusiones:

• Los canales potásicos ATP-dependientes a los que se pueden fijar las sulfonilureas están presentes en el miocardio y las células del musculo liso vascular
• En condiciones experimentales, las sulfonilureas pueden activar estos canales
• Los K_ATP cardíacos y musculares tienen una afinidad mucho menor hacia las sulfonilureas que los K_APT de les células b pancreáticas
• Es poco probable, que a las concentraciones a las que se encuentran después de dosis terapeúticas, las sulfonilureas puedan activar estos receptores
• La glimepirida es la que tiene menor afinidad hacia los K_ATP miocárdicos y musculares
• Varios estudios clínicos prospectivos no han conseguido establecer una relación entre el tratamiento crónico con sulfonilureas y el aumento de episodios o muertes por isquemia coronaria