GLITAZONAS
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EFICACIA CLINICA DE LAS GLITAZONAS Los primeros estudios clínicos realizados con la troglitazona mostraron que este agente era eficaz en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 (15). En estos estudios preliminares, los niveles de Hb1Ac y de triglicéridos disminuían de forma dosis-dependiente. Otros estudios a más largo plazo (hasta 2 años) demostraron que estos efectos se mantenían (16) en el tiempo. Con objeto de determinar el mecanismo del efecto hipoglucemiante de las glitazonas, Suter y col (17) trataron 11 sujetos con diabetes de tipo 2 con 400 mg/día de troglitazona durante 6 semanas realizando antes y después de tratamiento determinaciones del aprovechamiento de la glucosa mediante la técnica del "clamp" euglucémico (que como es sabido consiste en administrar una(s) cierta(s) dosis de insulina y simultáneamente suficiente glucosa para mantener los niveles plasmáticos dentro de la normalidad). Al cabo de 6 semanas, en los 8 pacientes que respondieron al tratamiento, se observó una reducción de la glucosa en ayunas desde 12.5 a 8.3 mM/L. Es interesante destacar que todos los pacientes (tanto los que respondieron al tratamiento como los que no, mejoraron notablemente el aprovechamiento de la glucosa en las dos pruebas realizados con dos dosis de insulina. La respuesta en el test estándar de tolerancia al alimento fué también compartida por respondedores y por no respondedores tal como muestra la disminución de los niveles de insulina y glucosa después del alimento estándar. La producción de glucosa hepática cayé en un 17% de media, pero un 28% en los respondedores y el área bajo la curva de la glucosa después de un test de tolerancia a una comida estándar mejoró en un 38 y 52%, respectivamente Los autores concluyen que la troglitazona reduce la resistencia a la insulina, reduciendo la insulinemia y la producción de glucosa hepática lo que se traduce en efectos beneficiosos sobre la glucemia en ayunas o postprandial. Se han realizado amplios estudios sobre la eficacia de las glitazonas en la diabetes de tipo 2, solas o asociadas a otros agentes antidiabéticos orales. Algunos de los estudios más relevantes son:
En general, las tres glitazonas son eficaces en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, reduciendo los valores de la glucemia basal y de la HbA1c entre un 1 y 2%. La rosiglitazona y la pioglitazona son agonistas muy selectivos de los PPARg, mientras que la troglitazona es un agonista parcial. El más potente de los tres fármacos es la rosiglitazona, cuyas dosis suelen ser entre 4 y 8 mg al día, seguida de la pioglitazona, con dosis de 15 a 45 mg/día. La troglitazona es menos activa, siendo necesarias dosis de 200 a 600 mg para conseguir el mismo efecto. La tabla 2 muestra algunos datos comparativos de la eficacia de estos fármacos Asociaciones de glitazonas y otros antidiabéticos orales La combinación de glitazonas con otros antidiabéticos ha mostrado ser eficaz en un buen número de estudios. Así, la combinación de troglitazona con metformina (24) o de rosiglitazona con metformina (25) ha resultado en un mejor control de la glucemia que cada uno de los fármacos por separado. En el primer caso 29 diabéticos de tipo 2 recibieron metformina o troglitazona durante 3 meses, para ser tratados a continuación con ambos fármacos simultáneamente. La glucosa en ayunas disminuyó en un 20% durante las dos monoterapias y un 18% adicional cuando se asociaron ambas medicaciones. La asociación también originó una reducción adicional de la HbA1c del 1.2% sobre los valores conseguidos con las monoterapias. En el segundo caso, 348 pacientes fueron randomizados a un tratamiento con metformina + placebo o, alternativamente, a rosiglitazona + metformina. La rosiglitazona fué administrada en dosis de 4 y 8 mg/día. A las 26 semanas de tratamiento, se observó una reducción de la glucosa en ayunas y de la hemoglobina glicosilada y una mejora en la sensibilidad a la insulina en todos los grupos, con uan relación entre la respuesta y la dosis de rosiglitazona: la HbA1c disminuyó un 1.0% con la dosis de 4 mg de rosiglitazona y un 1.2% en el grupo con 8 mg de rosiglitazona en comparación con el grupo tratado con metformina sóla. Algo parecido ocurre cuando una glitazona, en este caso la rosiglitazona, se añade a un tratamiento con sulfonilureas (27). La reducción en la glucosa en ayunas y en la HbA1c aumenta de forma significativa en los grupos en los que la rosiglitazona es añadida a las sulfonilureas en comparación con el placebo. El tratamiento a base de una triple terapia (glitazona + sulfonilurea + metformina) ha sido explorado por Wolffenbuttel y col (28) quienes administraron 400 mg/día de troglitazona a las máximas dosis toleradas de sulfonilureas y metformina a pacientes con diabetes de tipo 2 y que no se encontraban adecuadamente controlados con la doble terapia. Estos investigadores consiguieron una reduccióndel 1.3% en la hemoglobina glicosilada (valores iniciales >8.5%), redución que se mantuvo durante las 24 semanas del doble ciego más otras 48 semanas adicionales en abierto. La incidencia de efectos secundarios no fué mayor con la triple terapia que con la asociación sulfonilureas + metformina. Este estudio sugiere que la triple terapia puede ser de utilidad en aquellos pacientes no adecuadamente controlados con otros antidiabéticos orales. |
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