GLITAZONAS
| MECANISMO DE ACCION DE LAS GLITAZONAS Las glitazonas mejoran la sensibilidad a la insulina en los modelos animales. Las glitazonas ejercen su efecto hipoglicemiante sin estimular la secreción de insulina de las células pancreáticas y necesitan de la presencia de insulina para ejercer su efecto. Así, en las ratas en las que se ha destruído estas células con aloxano, las glitazonas no muestran ningún efecto farmacológico, a menos que se administra simultáneamente insulina. Por el contrario, estos fármacos disminuyen marcadamente los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos en una amplia gama de modelos animales diabéticos, incluyendo el ratón ob/ob y db/db, la rata Zucker fa/fa y otros (4) Por el contrario, no tienen actividad hipoglicemiante en animales euglucémicos, lo que diferencia claramento estos agentes de otros antidiabéticos orales y de la insulina que tiene un potente efecto hipoglucemiante. Para dilucidar el mecanismo de acción de las glitazonas, se han realizado estudios del metabolismo de la glucosa plasmática y hepática en animales euglucémicos hiperinsulinémicos (es decir animales a los que se administran dosis elevadas de insulina y la cantidad de glucosa necesaria para mantener los niveles de esta dentro de la normalidad) (5, 6). Por regla general, la mejora en la sensibilidad a la insulina requiere varios días de tratamiento, lo que sugiere un efecto transcripcional en alguna parte. Pronto se observó que este efecto tenía preferentemener lugar en el tejido graso y muscular. El tratamiento crónico con glitazonas de ratas Zucker origina un aumento de la sensibilidad a la insulina en los adipocitos aislados de estos animales (7). De igual forma, el tratamiento crónico con englitazona en ratas Wistar obesas mostró que la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa estaban aumentadas en el músculo soleo aislado de estos animales (8) Aunque las glitazonas no actúan directamente sobre la célula beta-pancreática mejoran la eficiencia con la que la insulina ejerce su acción lo que se traduce en un "ahorro" de insulina. El páncreas se ve necesitado de excretar menos insulina y por lo tanto está menos "estresado". Esto se traduce, como se ha observado en ratones db/db y en ratas Zucker en una regranulación de los islotes, restaurando los niveles de insulina (9) Además de los efectos sobre el metabolismo de la glucosa, las glitazonas muestran un efecto hipolipemiante tanto en animales diabéticos como en animales normales. La característica más notable es el efecto sobre los triglicéridos, lo cual puede tener importante repercusiones clínicas dados los riesgos cardiovasculares presentes en la diabetes de tipo 2. También regulan los niveles de colesterol y de LDLs y VLDLs, aunque en menor grado. Estos efectos se deben a una reducción de la síntesis hepática de ácidos grasos, al mismo tiempo que se incrementa el consumo periférico de los mismos. El mecanismo de este efecto hipolipemiante no es bien conocido: puede deberse a un efecto directo sobre el hígado o puede ser un efecto indirecto. La investigación de los mecanismos bioquímicos subyacentes a estos cambios metabólicos no es sencilla debido a la complejidad de la homeostasis de la glucosa y de los lípidos que hace que, en modelos animales, cualquier cambio inducido por un fármaco sea rápidamente contrarrestado. Estos mecanismos de retroalimentación no se encuentran presentes en cultivos tisulares o celulares, por lo que se han realizado un gran número de estudios "in vitro", en particular sobre adipocitos, células hepáticas y miocitos. Como se sabe, el inicio de la acción de la insulina cuando se acopla a su receptor, está caracterizada por un aumento de la actividad tirosina-kinasa de la parte intracelular del receptor. Aunque no se conocen todas los mecanismos que tienen lugar seguidamente, se han postulado varias vías metabólicas en las que se han estudiado las tiazolidindionas. Algunos de los efectos observados son:
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