ESTUDIOS CLINICOS CONTROLADOS

Se han realizado numerosos estudios clínicos con la metformina sola o asociada a otros antidiabéticos. En estudios doble ciego controlados por placebo en pacientes con diabetes de tipo 2 mal controlados por la dieta, la metformina en dosis de 1.700 a 3.000 mg/día redujo de forma significativa los niveles de glucosa en ayunas y la hemoglobina glicosilada fue reducida en un 1.4% a 1.9% (11).

La relación dosis-respuesta de la metformina ha sido determinada en un amplio estudio clínicos (12) controlado por placebo en el que 451 pacientes fueron asignados de forma aleatorizada a placebo o a 5 grupos de tratamiento:

• 500 mg x 4 dosis (dosis total = 2.000 mg)
• 500 mg x 2 (dosis total = 1.000 mg)
• 500 mg x 3 dosis (dosis total = 1.500 mg)
• 1.000 mg x 2 (dosis total = 2.000 mg)
• 1.000 mg al desayuno + 500 mg con la comida + 1.000 mg con la cena (dosis total = 2.500 mg)

Se observó una clara dosis-respuesta tanto en la glucosa en ayunas como en los niveles de HbA1c y de glucosa en comparación con los pacientes tratados con placebo. De acuerdo con los resultados de este estudio, la dosis de 2.000 mg/día es la más efectiva, aunque una dosis aún más alta puede ser necesaria en pacientes con altos valores iniciales de la glucosa en ayunas y de la HbA1c.

Es interesante destacar que en este estudio la incidencia de efectos secundarios no estuvo relacionada con la dosis y no aumentaron al aumentar estas. Aunque se observaron efectos secundarios en un 25%, el tratamiento con metformina sólo tuvo que ser discontinuado en un 4-5% de los pacientes.

COMPARACIONES Y ASOCIACIONES DE METFORMIN Y OTROS ANTIDIABÉTICOS

1.- Asociación a sulfonilureas

Se han publicados varios estudios en los que se añadió metformina al régimen de tratamiento de pacientes bajo sulfonilureas que mostraban un pobre control de su hiperglucemia (13, 14). En casi todos los casos se observó una reducción aditiva de la glucosa en ayunas y de la hemoglobina glicosilada. En el estudio más amplio (13) 1.823 pacientes tratados con sulfonilureas y mal controlados recibieron dosis de metformina entre 850 mh y 2.550 mg/día. Al cabo de 12 semanas, los niveles de la glucosa en ayunas habían caído en una media del 29%, mientras que la HbA1c disminuía en un 1.9%.

Efectos parecidos han sido observados en otros estudios comparativos incluyendo un estudio (11) controlado por placebo. En todos los casos, la adición de metformina a las sulfonilureas mejora el control de la glucosa

2.- Asociación a acarbosa

La acarbosa y la metformina han sido comparados solos o asociados en varios estudios. En uno de estos estudios (15) la acarbosa y la metformina en monoterapia fueron igual de efectivas, aunque la reducción de los valores de la glucosa plasmática observados con la metformina fue inferior a la usual. Cuando se compararon la metformina y la acarbosa como segundas medicaciones a pacientes bajo sulfonilureas, ambos fármacos fueron igualmente eficaces.

Cuando la acarbosa se añadió como segunda medicación a pacientes que no habían mostrado una buena respuesta a la metformina (16) se observaron reducciones del 0.6 al 0.8% en los valores de la HbA1c. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la acarbosa influye muy notablemente sobre la biodisponibilidad de la metformina, lo que hace que sea díficil de evaluar el papel de cada fármaco

3.- Asociación a glitazonas

Existen pocas publicaciones relacionadas con la asociación de metformina y glitazonas. En un estudio de 1998 (17), 29 pacientes con diabetes de tipo 2 y fallo secundario a las sulfonilureas fueron tratados con metformina (2.000 mg/día) o troglitazona (400 mg/día), sólos o en combinación. Cuando se administraron sólos, la reducción de la glucosa en ayunas fué del 20% para ambos fármacos. La asociación (añadido de metformina como segunda medicación a los pacientes tratados con troglitazona y viceversa) produjo una reducción adicional de otro 20%. Como el mecanismo de acción de ambos fármacos es el de mejorar la sensibilidad a la insulina, estos resultados demuestran que deben actuar en puntos distintos. Parece ser que la troglitazona actúa preferentemente en el músculo y tejido adiposo, mientras que la metformina actúa preferentemente en el hígado y el músculo.

4.- Metformina y insulina

La adición de metformina a pacientes con diabetes de tipo 2 mal controlados con insulina sola mejora el control glucémico con las ventajas adicionales de no producir aumento de peso y ni de aumentar la incidencia de hipoglucemias al ser posible reducir la dosis de insulina. Un amplio estudio publicado en 1998 en pacientes de tipo 2 mal controlados con insulina (18), mostró que la insulina + placebo reducía la hemoglobina glicosilada desde 9.4% a 7.7% en seis meses, mientras que la insulina + metformina (hasta 2.500 mg/día) reducía la HbA1c desde 9.2 a 6.7%. Además, los pacientes del grupo placebo, necesitaron un 34% más de insulina que los pacientes con metformina.

Resultados parecidos han sido obtenidos por otros autores (19), permitiendo la adición de metformina al régimen insulínico la reducción de las dosis de insulina y de la frecuencia de las inyecciones, con las ventajas adiciones de una reducción del peso y de los niveles de colesterol y LDLs.