EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos más frecuentes observados con la metformina son de naturaleza gastrointestinal y tienen lugar en un 5 a 20% de los casos (véase tabla). La diarrea es el síntoma más frecuente, seguida de vómitos, dolor abdominal y mal sabor de boca. Sin embargo, sólo en 4-5% de los casos, se debe discontinuar el tratamiento debido a los efectos secundarios que suelen ser transitorios y ceden después de unas cuantas semanas de tramiento.

El tratamiento crónico con metformina puede alterar la absorción gastrointestinal de vitamina B12 y ácido fólico (20), lo que puede ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína. Sin embargo, este efecto no ha sido siempre observado y, en cualquier caso, puede ser contrarrestado por la administración de ácido fólico.

La acidosis láctica, un serio efecto adverso que obligó a retirar la fenformina del mercado, no constituye un problema con la metformina. A diferencia de la primera, la metformina no altera el metabolismo del lactato, probablemente debido a que no es metabolizada por el hígado sino que se excreta en su mayor parte por vía renal. El riesgo de acidosis en pacientes tratados con metformina es de 9 por 100.000 años/paciente (21). Muchos de los casos de acidosis láctica inducida por metformina ha tenido lugar en pacientes en los que el fármaco estaba contraindicado por padecer alguna condición grave adicional (sepsis, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, etc). No parece, por tanto, que la metformina sea un factor independiente de inducción de acidosis láctica.

La metformina está contraindicada en pacientes ancianos y en pacientes con la función renal disminuída. Algunos especialistas aconsejan discontinuar el tratamiento con metformina si el paciente debe ser sometido a un exámen radiológico con un medio de contrasta iodinado.

Con objeto de miniminar los efectos gastrointestinales de la metformina es aconsejable iniciar el tratamiento con las dosis más bajas (500 mg) e ir aumentándolas gradualmente hasta un máximo de 2.500 mg/día. Los incrementos en las dosis se deben hacer semanalmente ya que este tiempo es el necesario para alcanzarse el estado de equilibrio plasmático ("steady state").

Efectos sobre los lípidos

Se ha documentado sin ningún género de duda un efecto hipolipemiante de la metformina tanto en diabéticos como en no diabéticos. El mayor efecto es observado sobre los triglicéridos sobre los que se obtienen reducciones del 15 a 25% (22). Los efectos son tanto mayores cuanto más elevados están estos lípidos. Se ha sugerido que este efecto sería consecuencia de la reducción de la síntesis de las LDLs cuyas concentraciones disminuyen con la administración de metformina. Estos efectos hipolipemiantes de la metformina son independientes de sus efectos sobre la glucosa ya que han sido también observados en sujetos no diabéticos.

Fibrinolisis

Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 con resistencia a la insulina muestran una fibrinolisis alterada y unos niveles elevados del inhibitor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1), lo que indica la existencia de un estado de hipercoagulación y de un riesgo cardiovascular. Se ha comprobado que el tratamiento con metformina reduce las concentraciones del PAI-1 en un 20% (23). No se conoce con exactitud el mecanismo de este efecto.

Aumento de peso

A diferencia de la insulina y de las sulfonilureas, la metformina no induce un aumento de peso sino todo lo contrario. Un gran número de estudios realizados en diabéticos y no diabéticos demuestran que en los 3 primeros meses de tratamiento, la metformina produce una pérdida de peso del 1 al 3% (24). Se han postulado una serie de mecanismos para explicar este efecto de la metformina como sería la reducción de la ingesta de alimento, un aumento de la actividad termogénica del tejido adiposo, etc., pero ninguno de ellos ha sido demostrado fehacientemente. La metformina no afecta la concentración de la leptina