FARMACOLOGIA DE LAS BIGUANIDAS

Efectos hipoglucemiantes

Se han propuesto varios mecanismos para explicar los efectos hipoglucémiantes las biguanidas, aunque ninguno de ellos es completamente satisfactorio. Es probable que estos fármacos tengan efectos sobre diversas vías metabólicas siendo el balanza neto una reducción de los niveles elevados de glucosa.

En la cobaya, la metformina reduce la gluconeogénesis, un fenómeno sorprendente si se tiene en cuenta que siendo este el principal componente de la producción hepática, los niveles plasmáticos de glucosa nunca caigan por debajo de los niveles normales. Una posible explicación es que esta inhibición de la gluconeogenesis sea contrarrestada por un aumento de la glugenolisis o por un aumento de la producción intestinal de lactato, que puede ser un precursor gluconeogénico (2)

Los pacientes con diabetes de tipo 2 muestran una resistencia a la acción de la insulina tanto en el hígado como en el músculo, lo que se traduce en una excesiva producción basal y postprandial de glucosa hepática y en una reducción de la captación de la glucosa en los tejidos periféricos. Una serie de estudios han demostrado (3, 4) que el efecto hipoglucemiante de la metformina se deben a una mejora de la sensibilidad a la insulina en primer lugar en el hígado y, en segundo lugar, en el músculo periférico. En total, la metformina aumenta en un 20-25% la utilización de la glucosa.

En el hígado, la mayor utilización de la glucosa inducida por la metformina se debe por una parte a un aumento de la glucogénesis y, por otro, a un aumento de la incorporación de la glucosa en los triglicéridos, y estos efectos tienen lugar con concentraciones normales o incluso reducidas de insulina.

Algunos autores sugieren que dado que la metformina se concentra en la mucosa intestinal podría impedir o retrasar la absorción de glucosa lo que explicaría la reducción de la hiperglucemia postprandial. No hay demasiadas evidencias que apoyen esta hipótesis (figura 1)

Es sabido que los diabéticos de tipo 2 exhiben una gluconeogénesis aumentada y esta condición puede resultar de un aumento de los niveles de ácidos grasos, de una oxidación de lípidos y ácidos grasos libres aumentada o de un exceso de glucagón. El hecho de que la metformina reduzca los niveles plasmáticos de ácidos grasos y ralentice la oxidación lípidica puede ser un factor adicional en la reducción de la gluconeogénesis hepática.

No se sabe con exactitud como la metformina aumenta la captación de glucosa por el músculo. Algunos autores sugieren que la metformina aumenta el número de receptores insulínicos o mejora la capacidad de fijación de la insulina a su receptor. Otros afirman que la metformina aumenta la actividad de la kinasa del receptor insulínico (5) y que estimula el transporte de la glucosa aumentando la expresión o la actividad de la proteína transportadora de glucosa, GLUT-4 (6)

Efectos sobre el metabolismo de los lípidos

A diferencia de lo que ocurre con las sulfonilureas o la insulina, la metformina no ocasiona un aumento de peso (7). Según Clarke y col (8) al cabo de una año de tratamiento con metformina se observa una reducción de peso de 1.5 kg, mientras que la clorpropamida muestra un aumento de igual proporción. Cuando la metformina se asocia a una sulfonilurea, los pacientes suelen mantener su peso, aunque hay una pequeña reducción de la fracción magra. No se conoce el porqué de esta reducción de la masa muscular.

La metformina reduce las concentraciones elevadas de lípidos en los pacientes con diabetes de tipo 2 aunque el efecto es modesto. También se le ha atribuído un efecto fibrinolítico (9) y antiagregante plaquetario. Aunque reduce la presión arterial en sujetos hipertensos no diabéticos, parece tener ningún efecto sobre los diabéticos con diabetes de tipo 2.

Es interesante destacar que en algunos estudios en sujetos no diabéticos con hipertrigliceridemia se ha observado reducción de los niveles de triglicéridos de hasta un 50% (10). Los efectos sobre el colesterol y las HDL fueron más modestos y variables