DAÑO OXIDATIVO EN ISQUEMIA/REPERFUSION
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INTRODUCCION La isquemia es una restricción en el suministro sanguíneo a los tejidos, causando una escasez de oxígeno y de glucosa necesarios para el metabolismo celular y para mantener el tejido vivo. La isquemia es causada generalmente por problemas con los vasos sanguíneos, con daño resultante o disfunción del tejido. También significa una anemia local en una parte determinada de un cuerpo a veces resultante de una vasoconstricción, trombosis o embolia. La isquemia comprende no sólo la insuficiencia de oxígeno, sino también la disponibilidad reducida de nutrientes y la eliminación inadecuada de los desechos metabólicos. La isquemia puede ser parcial o total. En este último caso, la isquemia resulta en la necrosis del tejido afectado. En los órganos con un elevado metabolismo (cerebro. corazón) una isquemia de 3 o 4 minutos puede causar daño irreversible. En otros órganos como los riñones, hígado, intestinos, miembros y piel, la isquemia total puede mantenerse hasta 20 minutos antes de que sean irreversibles los daños causados. La restauración del flujo sanguíneo es una condición indispensable para la supervivencia del tejido sometido a isquemia. Sin embargo, la reperfusión desencadena paradójicamente la muerte de células que habían sobrevivido a la isquemia. Este fenómeno es conocido como "daño oxidativo" o daño letal por reperfusión puede ocasionar que células del tejido perfundido mueran inmediata o tardíamente. El daño oxidativo ocasionado por la isquemia/reperfusión ha sido estudiado en profundidad por las consecuencias que se derivan en el corazón y el hígado, aunque el macanismo de acción es similar en cualquier órgano o tejido que experimente. MECANISMO DE ACCIÓN En condiciones de isquemia prolongada ocurren cambios funcionales que incluyen:
Así, la isquemia induce un estado proinflamatorio que aumenta la vulnerabilidad del tejido durante la reperfusión. Uno de los primeros desequilibrios iónicos que se instauran durante la isquemia es el aumento sostenido de la concentración intracelular de Na + debido al fallo de la bomba Na + /K + del sarcolema, que no puede operar en ausencia de energía, y la acidificación progresiva del citosol por la puesta en marcha de la glucolisis anaeróbica. La célula trata de corregir la sobrecarga de Na + a través del intercambiador de membrana Na + /Ca 2+ en su modo reverso, que no requiere energía para funcionar y que extruye el Na + intracelular a costa de introducir Ca 2+ al interior de la células, y de esta forma se inicia un proceso de pérdida progresiva del control de Ca 2+ , uno de los cationes que en condiciones fisiológicas se encuentra más estrictamente regulado en el medio intracelular.
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TRATAMIENTOS El daño oxidativo post-reperfusión podría ser atenuado bloqueando la generación de radicales libres o administrando captadores de de radicales libres como el manitol y las vitaminas A, C y E. También disminuyendo la actividad de la fosfolipasa A2 o inhibiendo la xantina oxidasa. Para poder prevenir y manejar la lesión post-reperfusión se requiere de una terapia intensiva y múltiple como por ejemplo una terapia combinada antioxidante (manitol + folato) o una terapia dirigida a la conservación del flujo sanguíno con el uso de isoproterenol y dobutamina, ocasionalmente prostaglandina E. Algunos de las estrategias utilizadas para prevenir o tratar el daño oxidativo que se utilizan o han sido utilizadas son: Alopurinol: el disminuye la actividad de la fosfolipasa A2 la cual se activa durante la reperfusión, incrementando la actividad plaquetaria y la de los PMNs; el alopurinol ha demostrado protección miocárdica en pacientes sometidos a bypass cardiopulmonar, siendo su principal acción es el de ser un inhibidor de las xantino oxidasas. Propofol: el profolol posee una actividad antioxidante propia y limita la peroxidación lipídica ha sido utilizado en combinación con sevoflurano y otros anestésicos inhalados, ligustrazina (un componente de la hierba china Chuanxiong) y acetil-cysteina. Ketamina inhibe directamente la producción de citokinas proinflamatorias como el factor FNT alfa, IL-6 e IL-8. El Manitol es un barredor de radicales libres en virtud de sus grupos hidróxilo. Aprotinina: la aprotinina es inhibidora de las serinproteasas, disminuye además la actividad del plasminógeno tisular y la liberación del factor de necrosis tumoral así como de liberación de interleukina IL6 Pentoxifilina: derivado de la teofilina, reduce la producción del factor de necrosis tumoral alfa. Hoffman en 1998, demostró en pacientes con cirugía cardiotoráxica mayor, una disminución en la incidencia de fallo orgánico múltiple en el uso de la ventilación mecánica, en los días de estancia en la UCI así como en la duración de la insuficiencia renal post-operatoria. Resveratrol: se han llevado a cabo numerosos estudios sobre los efectos protectores del revesratrol solo o en combinación con el profofol, ácido lipoico, y otros antioxidantes o con el preacondicionamiento isquémico. En total se han localizado 105 referencias en Pubmed, pero todas ellas referidas a estudios en animales. No se han localizado estudios clinicos sobre este compuesto en la prevención del daño oxidativo debido a la isquemia-reperfusion, pese a que el resveratrol como complemento nutricional es bien conocido en el tratamiento del déficit cognitivo. Esto se debe, como es habitual, a que las Farmacéuticas no muestran ningún interés en desarrollar un producto natural no patentable. Desmedetomidina: la dexmedetomidina es un agonista de los receptores a2 relativamente selectivo con efectos simpaticolíticos, sedantes y analgésicos. Las infusiones de dexmedetomidina se utilizan para la sedación en pacientes con ventilación mecánica en un entorno de cuidados intensivos o como premedicación para la anestesia y la cirugía. Se han llevado a cabo numerosos estudios en varios modelos animales de isquemia-reperfusión y varios estudios están actualmente en curso. Hidrógeno: Hasta hace poco se pensó que el hidrógeno era fisiológicamente inerte, pero en 2007 se informó que el hidrógeno podría mejorar la lesión cerebral producida por la reperfusión de la isquemia y reducir selectivamente los radicales citotóxicos del oxígeno, incluyendo radical del oxhidrilo (• OH) y peroxinitrito (ONOO - ). El agua hidrogenada es un agua enriquecida en hidrógeno, también conocida como agua reducida, descubierta en Japón en la década de los 60 y aprobada para el uso humano en 1966 al demostrar su eficacia para tratar la diarrea crónica, la indigestión y la fermentación gastrointestinal anormal. En este mismo año, se autorizó la fabricación de un dispositivo productor de agua alcalina para uso doméstico. Numerosos estudios en animales han mostrado la utilidad del agua hidrogenada en casos de isquemia/reperfusión de varios órganos. Aunque no se han publicado estudios clínicos en la isquemia/reperfusion humana, dada su completa ausencia de toxicidad, es de esperar que pronto empiece a estudiarse en esta indicación. Preacondicionamiento isquémico: El preacondicionamiento isquémico surgió a partir de las observaciones realizadas en el corazón aislado de Langendorff sometido a una hipoxia de 45 min. Al reperfundir con solución oxigenada, se observó que el daño producido era, paradójicamente, mayor que el provocade durante la isquemia. Desde entonces se han desarrollado protocolos experimentales, en particular a nivel cardiovascular y hepatico, con intervenciones que limitan el tamaño del infarto de manera reproducible debido al precondicionamiento; por ejemplo, en modelos caninos, efectuando varios periodos de oclusión de la arteria coronaria descendente anterior de 5 min, separados por lapsos similares en los que se restablece la perfusión y tras los cuales se efectúa una oclusión duradera, se reduce la tamaño del infarto. Como se ha visto anteriormente el mecanismo más aceptado es que la isquemia celular desencadena, ya sea por liberación de adenosina, por apertura de los canales de potasio ATP sensibles u otros mecanismos, una respuesta que se transmite rápidamente por vía humoral y que provoca disminución del AMP cíclico y menor ingreso de calcio a a la célula isquémica, con la consiguiente disminución de los requerimientos energéticos y mejor tolerancia al insulto isquémico. Esta hipótesis fue avalada por la evocación de este fenómeno con la administración de drogas promotoras de la adenosina o que producen apertura de los canales del potasio y por la atenuación del PC isquémico con drogas que disminuyen la síntesis o bloquean el efecto de la adenosina o impiden la apertura de los canales del potasio. El poscondicionamiento también reduce el tamaño del infarto; por ejemplo, efectuando varios periodos intermitentes de oclusión coronaria de corta duración (30 s) al principio de la reperfusión tras una oclusión duradera. Ambos fenómenos han sido estudiados en distintas especies animales. ESTUDIOS CLINICOS EN CURSO El interés en prevenir el daño producido en la isquemia-reperfusion se manifiesta por los 247 estudios clinicos en curso (junio 2017). Sin embargo, solo uno se refiere al hidrógeno: este se piensa utilizar para preservar higados donados antes de su transplante. La hipótesis manejada por los investigadores es que manteniendo del hígado donado en solución de Celsior hidrogenada mejorará el porcentaje de éxito en los transplantes hepáticos.
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REFERENCIAS
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Monografía creada 4 de Julio de 2017. Equipo de Redacción de IQB
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