DESCRIPCION

El apremilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), activo por vía oral, que se utiliza sólo o en combinación con otros fármacos en el tratamiento de la artritis psoriásica y de la psoriasis.

Mecanismo de acción: el apremilast es una molécula pequeña que actúa dentro de la célula modulando una serie de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. La PDE4 es una fosfodiesterasa (PDE) específica del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y la PDE dominante en las células inflamatorias. La inhibición de PDE4 eleva los niveles intracelulares de AMPc, que a su vez disminuye la respuesta inflamatoria mediante modulación de la expresión de TNF-a, IL-23, IL-17 y otras citokinas inflamatorias. El AMP cíclico modula también los niveles de citokinas antiinflamatorias como IL-10. Estos mediadores proinflamatorios y ntiinflamatorios están implicados en la artritis psoriásica y en la psoriasis.

Farmacocinética: después de su administración oral el apremilast se absorbe bastante bien con una biodisponibilidad absoluta de ~ 73%, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) que ocurren en un tiempo medio (tmax) de ~ 2,5 horas. La administración conjunta con alimentos no altera la magnitud de la absorción del apremilast.

La unión del apremilast a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 68%. El volumen aparente de distribución (Vd) es de 87 L.

Tras la administración oral en humanos, el apremilast es un principal componente circulante (45%) seguido de un metabolito inactivo M12 (39%), un conjugado glucurónido del apremilast O-desmetilado. El apremilast se metaboliza ampliamente en los seres humanos con 23 metabolitos identificados en el plasma, la orina y las heces. El apremilast es metabolizado por metabolismo oxidativo con glucuronidación e la hidrólisis posterior. In vitro, el metabolismo del CYP apremilast está mediado principalmente por CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2A6.

El aclaramiento plasmático de apremilast es de aproximadamente 10L/h en sujetos sanos, con una semi-vida de eliminación terminal de aproximadamente 6-9 horas. Después de la administración oral de Apremilast radiomarcado, aproximadamente el 58% y el 39% de la radioactividad se recuperó en la orina y las heces, respectivamente, con aproximadamente 3% y el 7% de la dosis radiactiva se recupera como Apremilast en la orina y las heces, respectivamente.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de apremilast no se ve afectada por la insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal: En 8 pacientes con insuficiencia renal grave después de una dosis única de 30 mg de apremilast, el AUC y la Cmáx se incrementaron en aproximadamente un 88% y 42%, respectivamente.

Edad: Una dosis oral única de 30 mg apremilast se estudió en los adultos jóvenes y los sujetos sanos de edad avanzada. La exposición a apremilast en sujetos de edad avanzada (65 a 85 años de edad) fue de alrededor del 13% más alto en el AUC y un 6% superior en la Cmax que en sujetos jóvenes (de 18 a 55 años de edad).

Sexo: En estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos, el grado de exposición en las mujeres fue aproximadamente un 31% superior y la Cmax fue alrededor del 8% mayor que en los varones.

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios a largo plazo en ratones y ratas con apremilast para evaluar su potencial cancerígeno. No se observó ninguna evidencia de tumores inducidos por apremilast en los ratones con dosis orales de hasta 8,8 veces la dosis humana máxima recomendada (1,000 mg/kg/día) o en ratas con dosis orales de hasta aproximadamente (20 mg/ kg/día en machos y 3 mg/kg/día en hembras, respectivamente).

El apremilast dio negativo en el ensayo de Ames, y en el ensayo de aberración cromosómica in vitro de linfocitos de sangre periférica humana. El apremilast no fue clastogénico en un ensayo de micronúcleos en ratón in vivo con dosis de hasta 2000 mg/kg/día.

En un estudio de fertilidad de los ratones machos, el apremilast en dosis orales de hasta aproximadamente 3 veces la dosis máxima humana recomendada (hasta 50 mg/kg/día) no produjo efectos sobre a fertilidad masculina. En un estudio de fertilidad de ratones hembra, el apremilast se administró a dosis orales de 10, 20, 40, o 80 mg/kg/día. Con la dosis de 20 mg/kg/día), se prolongaron los ciclos de celo lo que resultó en un intervalo más largo hasta que el apareamiento. Los ratones hembra embarazadas con la dosis de 20 mg/kg/día y mayoesr también mostraron una incidencia aumentada de pérdidas postimplante. No se observaron efectos del apremilast con la dosis de 10 mg/kg/día).

En un estudio de desarrollo embriofetal en macacos se administraron dosis de apremilast de 20, 50, 200, o 1.000 mg/kg/ día durante el período de organogénesis (días de gestación 20 a la 50). Se observó un aumento dosis-dependiente en abortos espontáneos, produciéndose la mayoría de los abortos durante las semanas 3 a 4 de la dosis en el primer trimestre. Aunque, no hubo evidencia de un efecto teratogénico con la dosis de 20 mg/kg/día no se examinaron los fetos abortados.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario y fetal combinado, apremilast se administró en dosis de 10, 20, 40 o 80 mg/kg/día a partir de 15 días antes de la cohabitación y continuando hasta el día de gestación 15. No se observaron resultados teratogénicos atribuidos a apremilast en ninguno de los estudios; sin embargo, con la dosis de 20 mg/kg/día se observaron variaciones esqueléticas incluyendo sitios de osificación incompleta de tarsos, cráneo, esternebra y vértebras.

En un estudio prenatal y postnatal se administro apremilast por via oral a ratones hembra preñadas con dosis de 10, 80 y 300 mg/kg/dia desde el dia 6 de gestacion hasta el dia 20 de lactancia. Se observaron reducciones en el peso corporal y en la ganancia de peso de las madres, asi como un caso de muerte asociada a dificultad en el parto con la dosis de 300 mg/kg/dia. Tambien se observaron signos fisicos de toxicidad materna asociados al parto en un ratón con la dosis de 80 mg/kg/dia y con la dosis de 300 mg/kg/dia. Se observó un aumento del número de muertes perinatales y postnatales de las crias y una reduccion en la ganancia de peso de las crias durante la primera semana de lactancia con la dosis de 80 mg/kg/dia.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Artritis psoriásica:

Administración oral:

• Adultos: la dosis de mantenimiento del apremilast es de 30 mg dos veces al día, después de una escalada de dosis llevada a cabo de la forma siguiente:
  Día 1: 10 mg (mañana); Día 2: 10 mg (mañana) + 10 mg (tarde); Día 3: 10 mg (mañana) + 20 mg (tarde); Día 4: 20 mg (mañana) + 20 mg (tarde); Día 5: 20 mg (mañana) + 20 mg (tarde); Día 6: 20 mg (mañana) + 30 mg (tarde); Día 7 y siguientes: 30 mg (mañana) + 30 mg (tarde);

Psoriasis:

Administración oral:

• Adultos: la dosis de mantenimiento del apremilast es de 30 mg dos veces al día, después de una escalada de dosis llevada a cabo de la forma siguiente:
  Día 1: 10 mg (mañana); Día 2: 10 mg (mañana) + 10 mg (tarde); Día 3: 10 mg (mañana) + 20 mg (tarde); Día 4: 20 mg (mañana) + 20 mg (tarde); Día 5: 20 mg (mañana) + 20 mg (tarde); Día 6: 20 mg (mañana) + 30 mg (tarde); Día 7 y siguientes: 30 mg (mañana) + 30 mg (tarde);

Si el paciente se olvida una dosis, se debe tomar la siguiente dosis lo antes posible. Si está cerca de la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada sino que se tomará la siguiente dosis a su hora habitual.

El tratamiento con apremilast se debe iniciar por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis o de la artritis psoriásica.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El apremilast está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

El tratamiento con apremilast se asocia con un aumento de los síntomas de depresión. Antes de utilizar este fármaco en pacientes con antecedentes de depresión y / o pensamientos suicidas se deben sopesar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamientos. Los pacientes, sus cuidadores y familias deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta ante la aparición o empeoramiento de la depresión, de pensamientos suicidas u otros cambios de humor, y si se producen tales cambios en contacto con su proveedor de atención médica.

Durante el período controlado de los estudios clínicos se observó una disminución de peso entre el 5% -10% en el 10% de los pacientes con artritis psoriásica tratados con apremilast 30 mg dos veces al día en comparación con el 3,3% de los tratados con placebo. En los pacientes con psoriasis, esta misma pérdida de peso fue observada en el 12% de los pacientes tratados con apremilast frente al 5% de los tratados con placebo.

Se recomienda vigilar el peso de los pacientes tratados con apremilast. Si se produce una pérdida de peso inexplicable y clínicamente significativa, se debe la interrupción del tratamiento con apremilast.

Se ha detectado apremilast en la leche de ratones hembra en periodo de lactancia. Se desconoce si apremilast, o sus metabolitos, se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse un riesgo para el lactante; por lo tanto, apremilast no se debe utilizar durante la lactancia.

INTERACCIONES

Apremilast no es un inhibidor de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 y no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. El apremilast es un sustrato, pero no es un inhibidor de Pglycoproteina (P-gp) y no es un sustrato ni un inhibidor del transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y OAT3, de transportador de cationes orgánicos (OCT) 2, del transportador de aniones orgánicos polipéptidos (OATP) 1B1 y OATP1B3, o de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

Sin embargo, la administración concomitante con el inductor enzimático potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la rifampicina, produjo una reducción de la exposición sistémica de apremilast, lo que puede producir una pérdida de la eficacia de apremilast. Por lo tanto, no se recomienda usar inductores enzimáticos potentes del citocromo CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) junto con apremilast. La administración concomitante de apremilast con dosis múltiples de rifampicina produjo una disminución en el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de apremilast y de la concentración sérica máxima (Cmáx) aproximadamente del 72 % y del 43 %, respectivamente.

No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas cuando el apremilast se administró con anticonceptivos orales, el ketoconazol, o el metotrexato.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas del apremilast han sido evaluadas a partir de los datos de 1493 pacientes. La mayoría de las reacciones adversas se produjeron en las primeras 2 semanas y tendieron a resolverse con la administración continuada.

Las reacciones adversas, clasificadas por sistemas y frecuencias, incluyen:

• Infecciones e infestaciones: frecuentes: bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis
• Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: disminución del apetito
• Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: migraña, cefalea tensional, cefalea, insomnio
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea; naúseas; frecuentes: movimiento intestinal frecuente, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia, vómitos, dolor abdominal superior, enfermedad por reflujo gastroesofágico
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: tos
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: erupción, rash
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: dolor de espalda
• Trastornos generales: frecuentes: fatiga

Se ha estudiado el apremilast en sujetos sanos con una dosis máxima diaria total de 100 mg (administrada en dos veces al día) durante 4,5 días y no se observaron indicios de toxicidad limitante de la dosis.

En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de efectos adversos e instaurar el tratamiento sintomático adecuado. En caso de sobredosis, se recomienda cuidados sintomáticos y de soporte.

PRESENTACION

OTEZLA, apremilast comp. 10, 20 y 30 mg.

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