DESCRIPCION

La aprotinina es un inhibidor natural de la proteinasa obtenida de los pulmones bovinos. Consiste 58 residuos de aminoacidos alineados en una única cadena polipeptídica, entrecruzada con tres puentes disulfuro.

Mecanismo de acción: Su principal función es inhibir enzimas que degradan las proteínas: serinproteasas, tripsina, plasmina y kalicreína. Influye en el sistema de coagulación y por lo general es usada para disminuir el sangrado de los pacientes durante la cirugía del corazón, en hemorragias causadas por deficiencias en la coagulación, complicaciones en el tratamiento trombolítico y finalmente combinada con el ácido tranexámico es utilizada para prevenir recaídas de hemorragias cerebrales. Su mecanismo de acción sobre la coagulación es inhibir de manera reversible la plasmina, tripsina, kalicreína tanto en el plasma como a nivel tisular. Además inhibe la fibrinólisis y el recambio de los factores de coagulación y de ésta manera logra disminuir el sangrado.

La aprotinina inhibe la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y mantiene la homeostasis de las glicoproteínas. En las plaquetas, la aprotinina reduce la pérdida de glicoproteína (por ejemplo, GPIB, GPIIb / IIIa), mientras que en los granulocitos evita la expresión de glicoproteínas adhesivas pro-inflamatorias (por ejemplo, CD11b).

Los efectos del uso de la aprotinina en el by-pass cardiopulmonar implica una reducción en la respuesta inflamatoria que se traduce en una menor necesidad de transfusiones de sangre alogénica, menor sangrado, y la disminución de re-exploración del mediastino para detectar hemorragias.

Farmacocinética: la farmacocinética de la aprotinina en voluntarios sanos, los pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, y las mujeres sometidas a histerectomía es lineal en el intervalo de dosis de 50.000 KUI a 2 millones de KIU. Después de la inyección intravenosa se produce la rápida distribución de la aprotinina en el espacio extracelular total conduciendo a una disminución rápida de la concentración de aprotinina en el plasma. Después de esta fase de distribución, se observa una semi-vida plasmática de aproximadamente 150 minutos. Más allá de las 5 horas de la administración se observa una fase de eliminación terminal, con una semi-vida de aproximadamente 10 horas.

Las concentraciones plasmáticas intraoperatorias en estado estacionario fueron 137 KUI/ml después de la administración de la siguiente régimen de dosificación: dosis IV de carga de1 millón de KIU, 1 millón de KIU en el volumen de cebado de la bomba, y 250.000 KUI/ hora de operación en forma de infusión intravenosa continua (Régimen B). Las concentraciones plasmáticas intraoperatorias en estado estacionariopromedio fueron 250 KUI / ml en los pacientes tratados con aprotinina durante la cirugía cardíaca mediante la administración del régimen A (exactamente el doble régimen B): 2 millones de KIU dosis de carga IV, 2 millones de KIU en el cebado de la bomba volumen, 500 000 KUI por hora de operación en forma de infusión intravenosa continua.

Después de una dosis única IV de aprotinina radiomarcada, aproximadamente el 25-40% de la radiactividad se excreta en la orina durante 48 horas. Después de 30 minutos de infusión de 1 millón de KIU, alrededor del 2% se excreta como fármaco inalterado. Después de una dosis mayor de 2 millones de KIU infundido más de 30 minutos, la excreción urinaria aprotinina sin cambios supone aproximadamente un 9% de la dosis. Los estudios en animales han demostrado que la aprotinina se acumula principalmente en el riñón. Aprotinina, después de ser filtrada por los glomérulos, se reabsorbe activamente por los túbulos proximales en el que se almacena en fagolisosomas. La aprotinina se degrada lentamente por las enzimas lisosomales. El manejo renal fisiológico de la aprotinina es similar a la de otras proteínas pequeñas, por ejemplo, insulina.

Toxicidad: no se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la aprotinina o estudios para determinar el efecto sobre la fertilidad.

Los resultados de los ensayos "in vitro" de mutagénesos microbiana utilizando Salmonella typhimurium y Bacillus subtilis indican que la aprotinina no es un mutágeno.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención de la pérdida de sangre perioperatoria con reducción de las necesidades de tranfusiones en pacientes sometidos a cirugía de by-pass coronario:

La aprotinina administrada profilácticamente tanto con el régimen A como con el régimen B (medio Régimen A) en pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario redujosignificativamente la necesidad de transfusión de sangre de donantes en relación con el tratamiento con placebo. En pacientes de bajo riesgo no hay diferencia en la eficacia entre el régimen A y B. Por lo tanto, la dosis utilizada (A vs. B) es a discreción del practicante

La aprotinina se suministra como una solución que contiene 10.000 KUI / ml, que es equivalente a 1,4 mg / mL. Todas las dosis intravenosas de aprotinina deben ser administrados a través de una línea central. Para evitar la incompatibilidad física de la aprotinina y la heparina cuando se añade a la solución de cebado de la bomba, se debe agregar cada agente durante la recirculación del cebado de la bomba para asegurar una adecuada dilución antes de la mezcla los componentes.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La administración de aprotinina puede causar una shock anafiláctico mortal o reacciones anafilácticas graves. Las reacciones fatales se han producido con la dosis inicial de prueba, así como con las otras dosis. El riesgo de reacciones anafilácticas o anafilactoides se incrementa en los pacientes expuestos previamente a la aprotinina. El riesgo de una reacción fatal parece ser mayor en las re-exposiciones que tienen lugar dentro de los 12 meses de la más reciente exposición aprotinina anterior. La aprotinina debe administrarse sólo en entornos operativos donde pueda iniciarse rápidamente la circulación extracorpórea . El beneficio de la aprotinin para los pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria debe sopesarse frente al riesgo de anafilaxis asociados con cualquier exposición posterior a la aprotinina. La administración de aprotinina a los pacientes previamente expuestos durante los últimos 12 meses está contraindicada.

La hipotensión el signo más frecuentemente reportado de la reacción de hipersensibilidad o de reacciones que a menudo se manifiestan como reacciones anafilácticas/anafilactoides. La reacción de hipersensibilidad puede progresar a shock anafiláctico con insuficiencia circulatoria. Si una reacción de hipersensibilidad se produce durante la inyección o infusión de aprotinina, la administración debe interrumpirse inmediatamente y debe ser iniciado un tratamiento de emergencia Incluso cuando una segunda exposición a la aprotinina se ha tolerado sin síntomas, una administración posterior puede dar lugar a reacciones de hipersensibilidad.

Antes de iniciar el tratamiento con aprotinina, las siguientes recomendaciones se deben seguir para el manejo der una hipersensibilidad potencial o reacción anafiláctica:

1. Tener tratamientos de emergencia estándar para las reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas fácilmente disponibles en la sala de operaciones (por ejemplo, epinefrina, corticosteroides).
2. La administración de la dosis de prueba y dosis de carga debe hacerse sólo cuando el paciente está intubado y cuando están presentes condiciones para la canalización rápida y el inicio de la circulación extracorpórea
3. Retrasar la adición de aprotinina a la solución de cebado de la bomba hasta después de la dosis de carga ha sido administrada de forma segura.

La administración de aprotinina, especialmente a los pacientes que han recibido aprotinina en el pasado, requiere una cuidadosa evaluación del riesgo/beneficio porque puede producirse una reacción alérgica. Aunque la mayoría de los casos de anafilaxis ocurren en la re-exposición dentro de los primeros 12 meses, también hay reportes de casos de anafilaxia que han durante la reexposición después de más de 12 meses.

La administración de aprotinina aumenta el riesgo de disfunción renal y puede aumentar la necesidad de diálisis en el período perioperatorio. Este riesgo es mayor en los pacientes con insuficiencia renal pre-existente o los que reciben antibióticos aminoglucósidos o fármacos que alteran la función renal. En los pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), la incidencia de elevaciones de creatinina sérica > 0,5 mg / dl por encima de los niveles pre-tratamiento fue estadísticamente superior (9,0%) con el régimen de aprotinina de alta dosis A) grupo en comparación comparó con el 6,6% en el grupo placebo. En la mayoría de los casos, la disfunción renal post-operatorio no fue grave y fue reversible. Sin embargo, la disfunción renal puede progresar a insuficiencia renal y la incidencia de elevaciones de creatinina sérica > 2,0 mg / dl por encima de la línea de base fue ligeramente superior en el grupo de la aprotinina en dosis altas (1,1% vs. 0,8%). Se deben considerar los beneficios frente a los riesgos potenciales antes de administrar aprotinina a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <60 ml / min) o con otros factores de riesgo de disfunción renal.

Todos los pacientes tratados con aprotinina deben primero recibir una dosis inicial de prueba para minimizar el alcance de la exposición y para ayudar a evaluar la posibilidad de reacciones alérgicas. La iniciación de esta prueba debe llevarse a cabo sólo en los entornos operativos donde la circulación extracorpórea puede iniciarse rápidamente. La dosis inicial de 1 ml de aprotinina debe ser administrada por vía intravenosa al menos 10 minutos antes de la dosis de carga y el paciente debe ser observado para detectar manifestaciones de la posible reacción de hipersensibilidad. Sin embargo, incluso después de la administración sin incidentes de la dosis inicial de 1 ml de prueba dosis, cualquier dosis posterior puede causar una reacción anafiláctica.

La aprotinina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios sobre la reproducción realizados en ratas y conejos no han han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido a la aprotinina. Sin No hay, son embargo hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

INTERACCIONES

La aprotinina tiene actividad antifibrinolítica y, por lo tanto, puede inhibir los efectos de los agentes fibrinolíticos.

En un estudios en pacientes con hipertensión no tratada, la aprotinina infundida por vía intravenosa en una dosis de 2 millones de KIU en más de dos horas bloqueó el efecto hipotensor agudo de 100 mg de captopril.

La aprotinina, en presencia de heparina, prolonga el tiempo de coagulación activado tal como semide por el método de activación de la superficie de celite. El tiempo de coagulación activado por caolín parece ser mucho menos afectado. Sin embargo, la aprotinina no debe ser considerada como un agente economizador de heparina.

REACCIONES ADVERSAS

Se pueden producir reacciones anafilácticas o anafilactoides. Las reacciones anafilácticas pueden presentarse tanto en el primer uso como después del uso repetido de aprotinina ( < 0,5%). Aun cuando se tolere una segunda dosis, el tratamiento posterior puede ocasionar una reacción anafiláctica severa. Si se desarrollan reacciones de hipersensibilidad durante la infusión, deberá suspenderse su administración de inmediato.

Durante el tratamiento con altas dosis se observó un aumento ocasional y transitorio de la creatininemia (1%) en pacientes sometidos a cirugía.

PRESENTACION

TRASYLOL., viales con 100.000 y 200.000 UIK

APROTININA BEHRING Fco. p/inf. 20.000 UIK

REFERENCIAS

• Chauhan S. Comparison of tranexamic acid with aprotinin in pediatric cardiac surgery. Ann Card Anaesth. 2015 Jan-Mar;18(1):27-8
• Ghaffari Nejad MH, Baharestani B, Esfandiari R, Hashemi J, Panahipoor A. Evaluation and Comparison of Using Low-Dose Aprotinin and Tranexamic Acid in CABG: a Double Blind Randomized Clinical Trial. J Tehran Heart Cent. 2012 Winter;7(1):15-8
• Schloss B, Gulati P, Yu L, Abdel-Rasoul M, O'Brien W, Von Visger J, Awad H. Impact of aprotinin and renal function on mortality: a retrospective single center analysis. J Cardiothorac Surg. 2011 Aug 30;6:103
• Szczeklik W, Morawski W, Sanak M, Jakiela B, Bolkowski M, Cisowski M, Szczeklik M, Bochenek A, Musial J.A single dose of aprotinin prevents platelet hyporeactivity after coronary artery bypass graft surgery. Pol Arch Med Wewn. 2010 Sep;120(9):321-7.
• Pasquali SK, Hall M, Li JS, Peterson ED, Jaggers J, Lodge AJ, Jacobs JP, Jacobs ML, Shah SS.Safety of aprotinin in congenital heart operations: results from a large multicenter database.
  Ann Thorac Surg. 2010 Jul;90(1):14-21.
• Verma YS, Chauhan S, Bisoi AK, Gharde P, Kiran U, Das SN. Comparison of three dose regimens of aprotinin in infants undergoing the arterial switch operation.Ann Card Anaesth. 2010 May-Aug;13(2):110-5
• Warnaar N, Mallett SV, Klinck JR, de Boer MT, Rolando N, Burroughs AK, Jamieson NV, Rolles K, Porte J. Aprotinin and the risk of thrombotic complications after liver transplantation: a retrospective analysis of 1492 patients. Liver Transpl. 2009 Jul;15(7):747-53.
• Swaminathan M, Stuart M, Hughes GC, Jaggers J, Hill SE, Milano CA, Bennett-Guerrero E, Stafford-Smith M.. Institutional response to FDA warning on aprotinin and impact on outcomes. HSR Proc Intensive Care Cardiovasc Anesth. 2009;1(1):30-6.