ESTIMULACIÓN NEUTRÓFILA
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INTRODUCCIÓN La introducción de los factores estimulantes de la hematopoyesis, en particular de los factores que estimulan la producción de neutrófilos y macrófagos ha permitido a los oncólogos reducir el período de neutropenia de los pacientes tratados con citostáticos. Existen varios fármacos actualmente disponibles, todos ellos proteínas producidas artificialmente por ingeniería genética: el filgastrim es producido por un E.coli genéticamente modificado, mientras que el sargramostin es producido por un Saccharomyces cerevisae. Ambos fármacos son casi idénticos al factor estimulante de producción de colonias de granulocitos (G-CSF) humano: el filgrastrim tiene un añadido de metionina terminal con comparación con la proteína humana nativa, mientras que en el sargramostin, la leucina en posición 23 de la proteína humana ha sido sustituída por otro aminoácido. Un tercer fármaco, el molgramostim es igualmente idéntico a la proteína humana habiendo sido sustituído el aminoácido en posición 100 por una isoleucina. El molgramostim también producido por una cepa de E. coli en el que se ha insertado un plásmido conteniendo el gen del G-CSF humano. Finalmente, el pegfilgastrim no es sino una pequeña modificación del filgastrim que se ha llevado a cabo para reducir el aclaramiento renal de la proteína y prolongar sus niveles plasmáticos. Estos fármacos actúan estimulando la producción de neutrófilos y macrófagos por la médula ósea de la misma forma que lo hace el G-CSF. Sin embargo, los efectos del sargramostim no son absolutamente específicos de una línea celular de manera que además de granulocitos y monocitos también es estimulada la producción de eosinófilo, mientras que el caso del filgastrim es estimulada preferentemente la producción de neutrófilos sin que aumente el númeto de basófilos, eosinófilos y monocitos. Aunque las indicaciones de estos fármacos se limitan al tratamiento de las neutropenias ya sean congénitas o producidas por fármacos, recientemente se ha descrito un procedimiento de estimulación neutrófila capaz de destruir tumores malignos sólidos. |
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DINAMICA DEL CRECIMIENTO TUMORAL Recientes publicaciones sobre la dinámica del crecimiento tumoral han puesto de manifiesto que, a diferencia de lo que era aceptado por todos, el crecimiento de un tumor no tiene lugar en toda su masa, sino que queda circunscrito a la superficie. Más aún, esta dinámica de crecimiento no es única para cada tumor, sino que todos los tumores, ya sea de origen animal o humano, muestran una dinámica idéntica. Examinando los contornos de los crecimientos a distintos intervalos de tiempo (*) los investigadores llegaron a la conclusión de que dichos contornos se ajustaban a la mecánica de los fractales. A diferencia de la geometría Euclidiana que se aplica a objetos con formas regulares, los fractales describen formas irregulares tales como muchos objetos naturales, incluyendo los tumores. La unidad básica de los fractales es la "dimensión", un valor no entero que describe la complicación de una forma irregular. De hecho, ya previamente otros investigadores habían observado que la superficie de algunos melanomas también se ajustaba a ecuaciones fractales. La conclusión de estos estudios es que el crecimiento tumoral no depende de la morfología de las células sino más bien de la dinámica de su duplicación. Hace apenas una década, la creencia general era que la proliferación de las células tumorales seguía un crecimiento exponencial durante las primeras fases, ralentizándose después, siguiendo el modelo matemático descrito por Benjamin Gompertz (matématico del siglo XIX conocido sobre todo por su ley sobre la mortalidad que sugiere que el crecimiento de una población es exponencial al principio, frenándose posteriormente). Por este motivo, los tumores pequeños crecen más deprisa que los tumores grandes y los fármacos antitumorales son tanto más eficaces cuando más pequeños son los tumores. Por la misma razón, en la década de los 90, Norton y Simon emitieron la hipótesis de que cuanto menor fuera el tiempo durante el cual se permite que el tumor vuelva a crecer, mayor es el eficacia del medicamento antitumoral y propusieron reducir de 3 a 2 semanas el intervalo entre tratamientos. Un importante ensayo clínico realizado por el "Cancer and Leukemia Group B Breast Committee" (CALGB) entre 1997 y 1999 demostró que la reducción del intervalo entre ciclos terapeúticos en el cáncer de mama mejoraba en un 26-30% la eficacia de los antitumorales Adicionalmente, Norton sugirió que "la geometría del tejido tumoral juega un papel clave en el crecimiento Gompertziano, y que el tumor depende tanto de sus células, como de cual es su disposición espacial y de sus interacciones con el entorno" y que todas estas variables podían ser predecidas, proponiendo el uso de los fractales para estudiar sus curvas de crecimiento. Norton observó que los tumores tenian una "dimensión fractal " mayor que los tejidos normales lo que indica una mayor complejidad de sus células y una enorme capacidad amortiguadora. Esto quiere decir que la dimensión del fractal puede crecer significativamente, incluso si el tumor muestra pocos cambios en lo que se refiere a su tamaño aparente. Pero, una vez que la dimensión ha alcanzado un valor crítico, el sistema cambia de forma drámatica. Analizando la dinámica del crecimiento de cultivos de células tumorales y la histología de tumores humanos, A. Brú y col (2003) llegaron a la conclusión de que la superficie de los tumores seguía un comportamiento fractal, y que el crecimiento de las colonias en los cultivos no sigue un comportamiento Gompertziano (es decir exponencial) sino que se ajusta a un modelo que los físicos denominan "molecular beam epitaxy" (MBE). Esta es una tecnología desarrollada para la obtención de semiconductores en los que las moléculas son dirigidas de forma controlada sobre la superficie de un cristal para formar una monocapa, en una condiciones de temperatura y de vacío tales que permiten a los atómos encontrar huecos en la malla cristalina para formar un cristal perfecto. En el caso de los tumores una dinámica MBE significa un crecimiento lineal, la limitación de la proliferación celular de la colonia o tumor al borde de la misma y la difusión de las células nuevas en la interfase del tumor para buscar los "huecos" en los que encuentran un mayor espacio para su duplicación y están mejor protegidas de la presión ejercida por el tejido huesped que rodea al tumor y por la respuesta inmune que tiende a evitar el crecimiento tumoral. LA ESTIMULACIÓN NEUTRÓFILA A partir de los resultados obtenidos en los estudios de la dinámica del crecimiento tumoral, Brú y col propusieron la utilización del filgastrim para estimular la producción de neutrófilos en los pacientes afectos de tumores sólidos. Los motivos por los que estos investigadores pensaron en este fármaco fueron:
Sobre la base de estas hipótesis Brú y col. aplicaron dosis diarias subcutáneas de filgrastrim capaces de mantener unos niveles de neutrófilos entre 40 y 60.000 células/mm3 a dos pacientes terminales, uno con un hepatocarcinoma no tratable de más de 6 cm de diámetro, asociado a trombosis de la vena porta y a cirrosis hepática y otro con un melanoma en fase IV. En ambas ocasiones se practicaron tratamientos de 8 semanas, y en ambos casos, a las pocas semanas de iniciado el tratamiento, los pacientes experimentaron una extraordinaria mejoría en su calidad de vida. Además, en el primer caso, la a-fetoproteína (un marcador tumoral expecífico de los hepatocarcinomas) se redujo de 453 a 4.7 ng/ml de sangre, y la resonancia magnética nuclear puso de manifiesto una reducción del tamaño del tumor. Más de un año después de finalizado el tratamiento, el enfermo seguía padeciendo cirrosis pero los exámenes citológicos no detectaron la presencia de células malignas. Aunque la TC mostraba todavía una masa en el hígado, todas las pruebas indicaban que probablemente se debia a una masa no tumoral con la misma capacidad para fijar el gadolinio que el tumor. La publicación de estos resultados en varias revistas ha provocado, como suele ocurrir en Medicina cuando aparece una idea inovadora (el mismo Norton fue objeto de violentas críticas por parte de sus colegas al emitir su hipótesis, críticas que solo se disiparon con la realización del estudio del GALGB), un rechazo frontal por parte de una gran parte de la oncología tradicional que no admite que el efecto de la estimulación neutrófila pueda ser de naturaleza mecánica. Ello no ha sido obstáculo para que numerosos pacientes, haciendo uso del derecho, a nuestro juicio inalienable, a medicarse como les venga en gana una vez que se encuentran en estado terminal después de haber fracasado la medicación convencional, estén siguiendo por su cuenta tratamientos mediante el ya llamado "método de Brú". Según informaciones que nos han llegado, el tratamiento está siendo por el momento exitoso, pese a las dificultades en obtener el filgastrim (en España hay que importarlo de contrabando de la Argentina, Andorra o Gibraltar) y de su costo escandaloso (teniendo en cuenta que hoy día la producción de moléculas por bioingeniería es una tecnología barata y al alcance de cualquiera) Es necesaria la realización cuanto antes de un estudio controlado en un número adecuado de pacientes que permita alejar cualquier duda sobre la efectividad del método de Brú y una vez demostrada esta, diseñar una estrategia que permita la producción masiva del factor estimulante de colonias de granulocitos a un costo razonable
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REFERENCIAS
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Monografía creada el 13 de Marzo de 2006. Equipo de redacción de IQB |
