DESCRIPCION

El sargramostim es un análogo del factor humano estimulante de las colonias de macrófagos granulocíticos producido por ingeniería genética expresando un gen recombinante en el Saccharomyces cerevisae. El sargramostim es una glicoproteína de 127 aminoácidos idéntica al factor estimulante de las colonias de los macrófagos granulocíticos (GM-CSF) humano con la excepción de una leucina en posición 23 y la porción de carbohidrato que puede ser diferente de la de la glicoproteína nativa. El sargramostim, al igual que su homólogo natural estimula la proliferación y diferenciación de las células progenitoras de la sangre, en particular, los macrófagos y granulocitos.

Mecanismo de acción: los factores estimulantes de colonias endógenos actúan sobre las células hematopoyéticas uniéndose a unos receptores específicos de la membrana celular estimulando su proliferación y, en ocasiones, activando su funcionalidad. En el caso del sargramostim, las células mieloides progenitoras son estimuladas para que se diferencien en granulocitos y monocitos. La acción de estos factores no es absolutamente específica de una línea celular de manera que además de granulocitos y monocitos también es estimulada la producción de eosinófilos. Por el contrario, el sargramostim no tiene ningún efecto sobre las células precursoras eritroides o que producen las plaquetas. El sargramostim administrado a pacientes cuya médula ósea ha sido afectada por la administración de agentes mielotóxicos o por enfermedades como el SIDA, aumenta el número de células progenitores hematopoyéticas en la sangre y su diferenciación a neutrófilos y monocitos.

Adicionalmente se ha comunicado que el sargramostim reduce las concentraciones de las LDLs de la sangre, siendo variable su efecto sobre las HDLs. También reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol con cambios variables sobre los triglicéridos. Estos cambios vuelven a la normalidad a las 2 semanas de retirar el fármaco.

Farmacocinética: cuando el sargramostim se administró en dosis de 250 mg/m2 por infusión i.v. a lo largo de 2 horas a voluntarios sanos, las máximas concentraciones del fármaco, de 5.0 ng/ml fueron observadas durante o inmediatamente después de finalizar la infusión. La semi-vida beta de eliminación fue de 60 minutos si bien pudieron medirse niveles detectables durante 3 a 6 horas. Cuando el sargramostim se administró por vía subcutánea, el fármaco fue detectable en la sangre a los 15 minutos, apareciendo las concentraciones máximas de 1.5 ng/ml a los 160 minutos de la inyección. El aclaramiento medio del fármaco fue de 549 ml/min/m2.

Toxicidad: se han realizado estudios toxicológicos del sargramostim en el mono cynomolgus. No se observó ningún tipo de toxicidad aguda con dosis i.v. de 300 mg/kg. Tampoco se detectaron síntomas de toxicidad cuando el fármaco se administró en dosis de 200 mg/kg durante 14 y 28 días. El único efecto observado fue un aumento de los leucocitos, en particular de neutrófilos segmentados, así como de monocitos, basófilos y eosinófilos. Este aumento desapareció a las 2 semanas volviendo la cuenta de leucocitos a los niveles de pretratamiento.

No se han realizado estudios de mutagénesis o carcinogenesis ni tampoco se han determinado los efectos del sargramostim sobre la fertilidad en los animales de laboratorio

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para la recuperación de los neutrófilos después de la quimioterapia en la leucemia mielógenica aguda:

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada es de 250 mg/m²/día administrados por infusión intravenosa a lo largo de 4 horas. Esta infusión se debe administrar 4 días después de la quimioterapia de inducción o el día 11, si el día 10 la médula ósea se muestra hipoplásica con <5% de blastos. Si se necesita un segundo ciclo, el sargramostim se debe administrar 4 días después de completar la quimioterapia si la médula ósea muestra <0.5% de blastos. Se debe continuar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos es > 1500/mm³ durante tres días consecutivos o hasta un máximo de 42 días. Si apareciera un recrecimiento de células leucémicas el sargramostim debe ser inmediatamente discontinuado. En caso de alguna reacción adversa seria, la dosis debe reducirse en un 50% o debe retirarse el fármaco hasta la resolución de dicha reacción. Durante el tratamiento se recomienda realizar recuentos al menos 2 veces por semana para evitar las complicaciones de una excesiva leucocitosis o un número de neutrófilos > 20.000/mm³.

Movilización y para un trasplante de células sanguíneas progenitoras periféricas autólogas:

Administración intravenosa o subcutánea:

• Adultos: el sargramostim está indicado para la movilización periférica de las células progenitoras hematopoyéticas en la sangre periférica para su recolección por leucoferesis. La movilización permite un mayor recogida de células progenitoras capaces de ser injertadas. Después de una quimioterapia mieloablativa, el número de células progenitoras trasplantadas es mayor gracias al sargramostim, siendo estas más activas, lo que acelera la reconstitución de la sangre.
  La dosis recomendada es de 250 mg/m²/día administrados a lo largo de 24 horas o por vía subcutánea una vez al día. La administración debe continuarse durante el período de recolección de las células progenitoras de la sangre periférica. En los estudios clínicos realizados, la recogida de las células progenitoras comenzó el día 5, repitiéndose diariamente hasta conseguirse los objetivos deseados. Si el recuento de leucocitos fuera > 50.000 células/mm₃, la dosis de sargramostim se debe reducir en un 50%

Reconstitución mieloide después de un trasplante autólogo o alogénico de médula ósea:

Administración intravenosa

• Adultos: las dosis recomendadas son de 250 mg/m2/día administradas por infusión intravenosa a lo largo de 2 horas comenzando entre 2 y 4 horas después de la infusión de la médula ósea y al menos 24 horas después de la quimioterapia o de la radioterapia. No se debe administrar el sargramostim hasta que la cuenta de neutrófilos post-infusión de médula ósea sea < 500 células/mm³. La infusión de sargramostim se debe continuar hasta que se alcance un número de neutrófilos >1500/mm³ durante 3 días consecutivos. Si se produjera alguna reacción adversa grave, la dosis puede reducirse en un 50% o ser discontinuada temporalmente hasta que se reduzca la reacción adversa. El sargramostim se debe discontinuar inmediatamente si aparecen blastos o si se produce una progresión de la enfermedad

Con objeto de evitar las complicaciones de una leucocitosis excesiva (leucocitos > 50.000 células/mm³, neutrófilos > 20.000 células/mm³) se deben realizar recuentos diferenciales dos veces por semana durante todo el tratamiento con sargramostim. Las dosis se deben interrumpir o reducir a la mitad si el número de neutrófilos aumenta por encima de 20.000 células/mm³

Fracaso del trasplante de médula óseo o retraso en la viabilidad del injerto

Administración intravenosa

• Adultos: las dosis recomendadas son de 250 mg/m²/día administradas por infusión intravenosa a lo largo de 2 horas durante 14 días. Estas dosis pueden repetirse una semana después si el trasplante no ha prendido. Si después de este segundo tratamiento, el trasplante no hubiera prendido, se puede intentar un tercer curso de 500 mg/m2/día durante 14 días después de una semana de descanso. Si en este momento no se hubiera producido ya un efecto beneficioso, es poco probable que este pueda tener lugar con dosis adicionales de sargramostim. Si se produjera alguna reacción adversa grave, la dosis puede reducirse en un 50% o ser discontinuada temporalmente hasta que se reduzca la reacción adversa. El sargramostim se debe discontinuar inmediatamente si aparecen blastos o si se produce una progresión de la enfermedad

Con objeto de evitar las complicaciones de una leucocitosis excesiva (leucocitos > 50.000 células/mm³, neutrófilos > 20.000 células/mm³) se deben realizar recuentos diferenciales dos veces por semana durante todo el tratamiento con sargramostim. Las dosis se deben interrumpir o reducir a la mitad si el número de neutrófilos aumenta por encima de 20.000 células/mm³

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El Sargramostim está contraindicado en pacientes con exceso de blastos mieloides leucémicos en la médula ósea o en la sangre periférica (>10%) y en pacientes con hipersensibilidad conocida al factor estimulantes de colonias de granulocitos o a productos derivados de los hongos o a cualquier otro componente de la formulación.

La administración del sargramostim está contraindicada durante un tratamiento con citostáticos o con radioterapia ya que en estos casos se destruyen las células en crecimiento rápido. La administración del sargramostim se debe posponer al menos 24 horas.

La administración parenteral de proteínas obtenidas por recombinación genética debe realizarse con precaución debido a la posibilidad de una reacción alérgica. Se han comunicado casos de choques anafilácticos y de otras reacciones alérgicas graves. Si alguna de esta tuviera lugar, el sargramostim se debe discontinuar inmediatamente instaurando de inmediato el tratamiento apropiado.

Se ha descrito un síndrome caracterizado por distrés respiratorio, hipoxia, sofocos, hipotensión, síncope, y/o taquicardia después de la primera administración de sargramostim en un ciclo en particular. Estos signos son resueltos mediante un tratamiento sintomático y no vuelven a repetirse en los siguientes tratamientos del mismo ciclo.

La estimulación de la producción de precursores hematopoyéticos inducida por el sargramostim puede resultar en un rápido incremento de número de leucocitos y otras células sanguíneas. Si la cuenta de neutrófilos fuera >20.000 células/mm3 o la de plaquetas fuera > 500.000/mm3, se debe discontinuar la administración del fármaco o las dosis se deben reducir en un 50%. La decisión de reducir las dosis o discontinuar el tratamiento se debe tomar a partir de las condiciones clínicas del paciente. El exceso de células en la sangre suele retornar a la normalidad a los 3-7 días después de la interrupción del tratamiento. Se recomienda realizar recuentos diferenciales dos veces por semana durante todo el tratamiento con sargramostim para evitar que pueda producirse un exceso de células.

Se desconocen las dosis máximas de sargramostim que pueden ser administradas en forma de una dosis única o en dosis múltiples. Se han administrado dosis de 100 mg/kg/m2/día (4.000 mg/m2/día equivalentes a 16 veces la dosis recomendada), obteniéndose recuentos de 200.000 leucocitos/mm3. Las reacciones adversas reportadas fueron disnea, malestar, náusea, fiebre, rash, taquicardia sinusal, cefaleas y escalofríos. Todas estas reacciones adversas fueron reversibles al discontinuar el tratamiento.

No se han realizado estudios sobre los posibles efectos del sargramostim sobre la reproducción en animales, no se han realizado estudios controlados en el ser humano. El sargramostim se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Este fármaco se debe administrar durante el embarazo sólo en casos de extrema necesidad.

Se desconoce si el sargramostim se excreta en la leche materna. Sin embargo, dado que numerosos fármacos se excretan en la leche materna, no se aconseja la lactancia durante la administración de sargramostim.

No se han establecido la seguridad y eficacia del sargramostim en Pediatría. Sin embargo, los datos disponibles indican que este fármaco no muestra en los niños ningún tipo de toxicidad diferente de la observada en los adultos. Aunque la información todavía es limitada se han administrado dosis de 60 a 1000 mg/m2/día a niños entre 4 y 18 años de edad por vía i.v. y dosis de 4-1.500 mg/m2/día por vía subcutánea con una incidencia de reacciones adversas similar a la observada en los adultos.

En pacientes de la tercera edad (?65 años) , el sargramostim sólo se ha administrado en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda. Aunque el número de pacientes enrolados es escaso, la frecuencia y severidad de las reacciones adversas fueron similares a las observadas en pacientes más jóvenes. Sin embargo, no hay que descartar que estos pacientes puedan exhibir una mayor sensibilidad a este fármaco.

INTERACCIONES

No se han estudiado interacciones del sargramostim con otros medicamentos. Desde un punto de vista teórico, los fármacos que potencian los efectos mieloproliferativos como el litio y los corticoides deben ser utilizados con precaución. Igualmente, se recomienda precaución si el sargramostim se utiliza concomitantemente con fármacos que inducen leucocitosis.

REACCIONES ADVERSAS

En general, el sargramostim es bien tolerado. En los estudios de trasplante autólogo y alogénico de médula ósea no se observaron diferencias significativas en la incidencia de reacciones adversas en los pacientes tratados con sargramostim o placebo. En algunos pacientes con disfunción hepática o renal, la administración de sargranostim indujo una elevación de la creatinina y bilirrubina sérica y de las enzimas hepáticas. Tampoco se observaron diferencias en el porcentaje de recaídas y de supervivencia entre los pacientes tratados con sargramostim o placebo.

Las reacciones adversas más frecuentes producidas por el sargramostim son cefaleas (26%), efusión pericárdica (25%) artralgia (21%) y mialgia (18%). Estas reacciones adversas fueron ligeras o moderadas y fueron fácilmente controladas mediante la administración de analgésicos como el paracetamol. Otros reacciones adversas menos frecuentes son la fiebre, astenia, dolor óseo y escalofríos, también de carácter ligero a moderado. In frecuentemente se han reportado disnea, edema periférico y rash.

Después de su comercialización se han comunicado algunos otros efectos adversos como dolor en el lugar de la inyección, mareos, arritmias, hipotensión, dolor (abdominal, articular y de espalda), taquicardia, trombosis y elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. En los pacientes con edema preexistente o con efusión pleural o pericárdica, el sargramostim puede agravar la retención de fluidos. En estos pacientes se debe monitorizar el peso corporal y el estado de hidratación.

PRESENTACION:

LEUKINE: solución conteniendo 500 mg/mL (2.8 x 10⁶ IU/mL) de sargramostim.

LEUKINE, liofilizado viales conteniendo 250 mg (1.4 x 10⁶ IU/vial)  de sargramostim. 

REFERENCIAS

• Ficha técnica del Producto (inglés) (ref.01)

• Stull DM, Bilmes R, Kim H, Rick F. Comparison of sargramostim and filgrastim in the treatment of chemotherapy-induced neutropenia. American Journal of Health-System Pharmacy, 1/1/2005, Vol. 62 Issue 1, p83-88