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DESCRIPCION
La flutamida
es un antiandrógeno no esteroideo, activo por vía oral,
usada como un agente antihormonal en el tratamiento del carcinoma prostático
metastásico. El fármaco es más eficaz cuando se usa
simultáneamente con agonistas de la LHRH tales como el acetato
de leuprolide. Flutamida no es eficaz en el tratamiento de otras enfermedades
dependientes de hormonas tales como cáncer de mama o hipertrofia
prostática benigna.
Mecanismo
de acción: los efectos antiandrogénicos de la flutamida
están mediados por la inhibición de la unión de la
testosterona y la dihidrotestosterona al tejido prostático y/o
nuclear. Los tumores andrógeno-sensibles generalmente responden
a cualquier tratamiento que contrarresta los efectos de los andrógenos.
Por lo tanto, la inhibición inducida por flutamida de los andrógenos
a nivel celular complementa los efectos de castración de los agonistas
de la LHRH. La flutamida también es eficaz cuando se utiliza sola.
La mejor respuesta se observó en el paciente no tratado previamente.
Farmacocinética:
después de su administración oral la flutamida se absorbe
rápida y completamente a través del tracto gastrointestinal.
La biodisponibilidad absoluta es desconocida. La flutamina se une extensamente
a las proteínas del plasma (95%) y parece concentrarse en la próstata.
La flutamida experimenta un metabolismo rápido generando varios
metabolitos, y más del 95% de una dosis oral se excreta por los
riñones. Debido a su unión a las proteínas la flutamida
no se elimina por hemodiálisis.
Toxicidad:
en un estudio de 1 año en ratas macho con dosis orales diarias
de 10, 30, y 50 mg/kg/día, se observaron adenomas de las células
intersticiales de los testículos en el 49% a 75% de todas las ratas
tratadas. Estas dosis producen unas concentraciones plasmáticas
que son 1, 2-3, y 4 veces, respectivamente, que las asociadas con dosis
terapéuticas en seres humanos. En ratas macho igualmente tratados
durante 1 año, los tumores estaban todavía presentes después
de 1 año de un período de recuperación, sin fármaco,
pero la incidencia era todavía del 43% al 47%. En un estudio de
carcinogénesis de 2 años en ratas macho, la administración
diaria de la flutamida en estas mismas dosis produjo adenomas de las células
intersticiales testiculares en 91% a 95% de todas las ratas tratadas en
comparación con 11% de las ratas control no tratadas. Los adenomas
mamarios, adenocarcinomas y fibroadenomas se incrementaron en ratas macho
tratadas con niveles de exposición que fueron de 1 a 4 veces superior
a los observados durante la dosis terapéutica en humanos.
La flutamida
no demostró actividad en el ensayo de mutagénesis de Ames
Salmonella/microsomas. Otras pruebas de mutagénesis en ratas también
fueron negativas.
La flutamida
no afecta a los ciclos de estro ni interfiere con el comportamiento sexual
de ratas macho y hembra cuando el fármaco se administra en dosis
de 25 y 75 mg / kg / día poco antes del apareamiento. Los machos
tratados con 150 mg/kg/día (30 veces la dosis mínima efectiva
antiandrogénica) no lograron aparearse; la conducta sexual volvió
a la normalidad después de que se detuvo la dosificación.
Las tasas de concepción se redujeron en todos los grupos de dosificación.
Se observó una supresión de la espermatogénesis en
ratas tratadas durante 52 semanas a aproximadamente 3, 8, o 17 veces la
dosis humana y en los perros tratados durante 78 semanas a 1,4, 2,3, y
3,7 veces la dosis humana.
No se observaron
lesiones cardiacas graves en perros beagle tratados con 25 mg/kg/día
durante 78 semanas y con 40 mg kg/día durante 2-4 años.
Estas lesiones, son indicativas de procesos de lesión y reparación
crónicas, incluidas degeneración crónica mixomatosa,
fibrosis intraatrial, infarto, vasculitis, y perivasculitis. Las dosis
a las que se produjeron estas lesiones se asociaron con niveles de 2-hidroxiflutamida
que eran de 1 a 12 veces mayores que los observados en los seres humanos
a niveles terapéuticos.
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Para el tratamiento del cáncer de próstata:
