Tratamientos inmunosupresores.

Cladribina

La cladribina es un nucleósido de purina, resistente a la adenosina-desaminasa. Es un potente agente inmunosupresor, relativamente selectivo hacia los linfocitos. Se ha utilizado para tratar cánceres linfoides y parece ser especialmente efectivo en el tratamiento de la leucemia de células peludas. Los efectos secundarios incluyen leucopenia, fiebre fatiga, naúsea y diarrea.

En 1994 se publicaron los resultados de un pequeño estudio aleatorizado sobre la cladribina en la esclerosis múltiple realizado en la clíni- ca Scripps. En este estudio participaron 51 pacientes con esclerosis múltiple progresiva que recibieron bien cladribina (0,1 mg/kg por vía intravenosa durante siete días en cursos de cuatro meses) o placebo. Los pacientes fueron seguidos durante un año y subsiguientemente cruzados (141).

Al analizar los datos del primer año, se identificaron 24 pares de pacientes equivalentes en lo que se refiere a la edad, sexo y severidad de la enfermedad. Las evaluaciones de los resultados incluían las puntuaciones en EDSS, la puntuación en el SNRS y el peso global de la enfermedad determinada por resonancia. No se comunicaron datos sobre brotes.

Este ensayo reportó beneficios significativos en ambas escalas a favor de la cladribina (P= 0.004 para la escala EDSS; P= 0.001 para la escala SNRS). Los autores también observaron un efecto beneficioso a partir del volumen total de la lesión por resonancia magnética (P<0.002) y en el volumen de lesiones sensibles a gadolinio (P<0.001). Sin embargo existen dudas acerca de este estudio debido a su pequeño tamaño, debido los análísis por pares de datos conjuntamente con la decisión de los autores de sustituir a los pacientes que discontinuaron la cladribina, pero no a los que discontinuaron el placebo (50). De igual forma la interpretación de los datos sobre el volumen de la lesión por resonancia magnética está complicada por el hecho de existir amplias diferencias entre grupos al comienzo de tratamiento. Este parámetro no cambió significativamente durante el tratamiento y de hecho el volumen de la lesión fue lígeramente mayor en el grupo tratado con cladribina (140).

Este estudio aporta alguna evidencia de clase II acerca de que la cladribina puede afectar favorablemente el curso de la esclerosis múltiple progresiva.

En otro pequeño estudio de la clínica Scripps (142) los mismos autores examinaron el valor de la cladribina en el tratamiento de la esclerosis múltiple de brotes y recaídas. Cincuenta y dos pacientes fueron distribuídos en dos grupos que recibieron bien cladribina (0, 7 mg/kg/día durante cinco días en cursos de seis meses), bien placebo. Los pacientes fueron seguidos durante dieciocho meses. Los autores encontraron que el índice de brotes quedaba reducido en el grupo de tratamiento en comparación con los controles si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa. Tampoco observaron diferencias significativas entre grupos en las medidas de las escalas EDSS y SNRS. Por el contrario los estudios de resonancia mostraron un efecto favorable del tratamiento. Así lesiones sensibles a gadolinio fueron totalmente suprimidas en el grupo tratado con cladribina a los seis meses. A los siete meses, la frecuencia de este tipo de lesiones fue significativamente mayor en el grupo tratado con placebo (P=0.0001) y permanecieron así hasta el final de ensayo (P= 0.0002).

En resumen este pequeño estudio de clase I aporta evidencia de que el tratamiento afecta a los datos de la resonancia pero no aporta evidencia de ningún beneficio clínico.

Un estudio multicéntrico controlado por placebo de la cladribina en la esclerosis múltiple realizado en Norteamérica ha sido recientemente publícado (143). En este estudio 159 pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos tratados con cladribina (0, 7 mg/kg/día durante cinco días en ciclos de dos o de seis meses) o placebo. Los pacientes fueron seguidos solamente durante doce meses.

Al final del ensayo no hubo diferencias en las puntuaciones obtenidas en las escalas EDSS o SNRS entre ambos grupos. De nuevo, las medidas de resonancias fueron afectadas favorablemente por el tratamiento. Hubo una reducción superior al 90% en el número lesiones sensibles a gadolinio (p < 0.03) y una lígera reducción en el volumen total en T2 (-4%; P= 0.029).

Por lo tanto, este estudio aporta una evidencia de clase I de que el tratamiento afecta los resultados de la resonancia magnética pero no lo resultados clínicos en la esclerosis múltiple progresiva.

Resumen

Sobre la base de evidencia consistente de clase I se concluye que la cladribina reduce de la discapacidad en los pacientes tanto con esclerosis múltiple de brotes y recaídas como progresiva (recomendación del tipo A). Sin embargo, el tratamiento con cladribina no parece alterar favorablemente el curso de la enfermedad, ya sea en lo que se refiere al número de brotes o a la progresión de la enfermedad (recomendación del tipo C).

Ciclosporina

La ciclosporina es un undecapéptido ciclico que tiene una potente actividad inmunosupresora debida a un efecto inhibitorio selectivo sobre los linfocitos T colaboradores (T-helpers). Los efectos secundarios, bastante frecuentes, incluyen nefrotoxicidad, hipertensión, hirsutismo, jaquecas, hiperplasia gingival, edemas, parestesias, molestias abdominales y náuseas. También existe un aumento de la susceptibilidad hacia cánceres futuros.

En 1989 se comunicaron los resultados de un ensayo Británico-Holandés controlado por placebo y aleatorizado con ciclosporina (144). Este estudio incluyó pacientes con esclerosis activa, 37 en Amsterdam y 43 en Londres, definidos por haber padecido al menos dos brotes en los dos años anteriores o una progresión de la discapacidad a largo del último año. Los pacientes recibieron una media de 7,5 mg/kg/día en Londres y 5 mg/kg/día en Amsterdam.

En Londres, después de seis meses tratamiento pareció haber un cierto beneficio con reducción de un punto en la escala EDSS (P= 0.03) pero al final del primero y segundo año este beneficio ya no fue aparente. En Amsterdam no se observó en ningún momento un beneficio del tratamiento, y en ninguno de los dos sitios el número de brotes fue afectado por el fármaco. Además, los efectos secundarios fueron muy frecuentes, desarrollando la mitad de los pacientes hipertensión y quedando afectada negativamente la función renal en casi todo los pacientes.

En resumen este ensayo aporta una evidencia de clase II de que la ciclosporina es ineficaz en el tratamiento de la esclerosis múltiple acti- va. Debido al tamaño pequeño de la muestra, estos resultados no pueden excluir un beneficio del tratamiento aunque los efectos secundarios producidos son demasiado grandes como para intentar demostrar esta posibilidad.

En 1990, se comunicaron los resultados de un gran estudio multicéntrico de la ciclosporina en el tratamiento de la esclerosis múltiple pro- gresiva (145). El estudio implicó a 554 pacientes que fueron tratados bien con ciclosporina (inicialmente a una dosis de 6 mg/kg, ajustando la misma para mantener unos niveles plasmáticos de 300 a 600 ng/ml) o placebo ( estudio de clase I). Los pacientes fueron seguidos durante dos años.

No se observaron efectos significativos del tratamiento sobre ninguna de las medidas utilizadas: progresión de la enfermedad y dependencia en las actividades diarias. Se observó una pequeña diferencia significativa en la escala EDSS en el grupo tratado al final del estudio (P=0.09) aunque la magnitud de esta diferencia (0.27 puntos de la escala) fue muy pequeña. Los autores también comunicaron una disminución de la probabilidad de llegar depender de la silla de ruedas (P= 0.01) frente al placebo. Es interesante destacar que el 44% de los pacientes tratados con ciclosporina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas de la medicación. Además se observaron anormalidades de la creatinina en el 84% de los pacientes tratados con ciclosporina. Debida a la frecuencia de otros efectos secundarios como el hirsutismo (66,5%) hiperplasia gingival (32,7%) y edemas (25,8%) existen dudas acerca de la calidad del ciego de los observadores.

Resumen

Sobre la base de un estudio de clase I se considera posible que la ciclosporina aporte algún beneficio terapéutico en la esclerosis múltiple progresiva (recomendación del tipo C). Sin embargo, la frecuencia con la que aparecen efectos secundarios durante el tratamiento, conjuntamente con la pequeña magnitud del beneficio, hace que la razón riesgo/beneficio de este abordaje terapéutico sea inaceptable (recomendación del tipo E).

Mitoxantrona

La mitoxantrona es un agente quimioterápico ampliamente utilizado para el tratamiento del cáncer. Ejerce su acción antineoplásica intercalándose en las hebras de DNA y produciendo residuos fragmentados y entrecruzados de DNA. En comparación con otras formas de quimioterapia es relativamente fácil de utilizar, y muestra unos efectos secundarios rnínimos en el momento de su administración. Sin embargo, los pacientes tratados con mitoxantrona tienen un cierto riesgo de toxicidad cardíaca que se manifiesta por cardiopatías, reducción de la fracción ventricular de eyección y fallo cardíaco congestivo. Por lo tanto no se aconseja una dosis acumulativa de más de 140 mg/m2 a lo largo de toda la vida (146).

También hay una cierta inquietud por el hecho de que la mitoxantrona pueda incrementar el riesgo de desarrollar cáncer en el futuro (147).

La mitoxantrona ha sido recientemente aprobada por la FDA para su utilización en la esclerosis múltiple por la sobre la base de un estudio de fase III realizado en Europa.

En 1994 se comunicaron los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo de la mitoxantrona (8 mg/m2/mes durante un año) en 25 pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas (148). La puntuación media al iniciarse el estudio fue de 3.7 puntos de la escala EDSS en el grupo tratado y de 3,5 puntos en el grupo placebo. Al cabo de año de tratamiento se observó una reducción significativa en el número de brotes (-68%; P= 0.014) y el número de lesiones sensibles a gadolinio observadas en la resonancia magnética de los pacientes que menos se habían deteriorado en la escala EDSS también fue menor aunque los cambios no fueron significativos.

Este estudio aporta evidencia de clase II de que la mitoxantrona reduce el número de ataques en los pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas. No demostró ningún efecto significativo en los parámetros que reflejan la severidad de la enfermedad.

En 1997 se publicaron los resultados de un estudio aleatorizado y controlado de la mitoxantrona en 42 pacientes con esclerosis múltiple activa (esclerosis múltiple de brotes y recaídas o secundaria progresiva (149). Los pacientes fueron tratados bien con mitoxantrona (20 mg intravenosos al mes) y metilprednisolona (1 g intravenoso por mes) o sólo con metilprednisolona.

A los seis meses el porcentaje de pacientes en el grupo de mitoxantrona sin lesiones sensibles a gadolinio fue significativamente mayor que el del grupo de control (+ 54,2%; P < 0.001). El número de recaídas clínicas también fue más reducido (-77% ; < 0.01), lo mismo que la progresión de la enfermedad a partir de un punto confirmado en la escala EDSS (-83%; P < 0. 01). Algunas críticas a este estudio son, sin embargo, el número pequeño de enfermos y el hecho de que el estudio no se evaluara en ciego. Por estos motivos, este ensayo aporta sólo una evidencia de clase III en favor de la eficacia clínica de la mitoxantrona. Por el contrario la evidencia aportadas por los datos de resonancia es de clase II debido a que los radiólogos evaluaron las resonancias en ciego.

En 1997 otro estudio reportó los resultados de un estudio multicéntrico, aleatorizado, simple ciego y controlado por placebo de la mitoxantrona (8 mg/m2/mes durante un año) en 51 pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas. A los dos años, el deterioro en la escala EDSS se redujo en comparación con el placebo (-80% ; P= 0.02). Sin embargo, cinco de los ocho pacientes que mostraron una progresión confirmada en la escala EDSS en el primer año del estudio, remitieron a un estado no progresivo (es decir sus puntuaciones en la escala EDSS mejoraron) en el segundo año. De igual forma, las puntuaciones medias en la EDSS no fueron diferentes entre grupos en ningún momento del estudio. Los resultados en el número de recaídas fueron más convincentes, siendo más reducidas en el grupo tratado en comparación con los controles (-66%; P= 0.0002). También hubo una reducción en el número de nuevas lesiones en el grupo tratado en comparación con el placebo (-52%; P<0.05).

Aunque, pequeño este estudio aporta evidencia de clase II de que la mitoxantrona reduce el número de recaídas en la esclerosis múltiple de brotes y recaídas. Sus efectos sobre la progresión de la enfermedad son, no obstante, equívocos.

Resumen

Sobre la base de estudios de clase II y III generalmente consistentes, se concluye que la mitoxantrona probablemente reduce el número de brotes en los pacientes con las formas de esclerosis múltiple con recaídas (recomendación de tipo E). Sin embargo, la toxicidad potencial de la mitoxantrona puede anular sus beneficios clínicos, en particular al comienzo de la enfermedad.

Sobre la base de varios estudios de clase II y III, se considera posible que la mitoxantrona tenga efectos beneficiosos sobre la progresión de la esclerosis múltiple, aunque por el momento tal beneficio clínico no ha sido establecido (recomendación del tipo C).