Tratamientos inmunosupresores.

Ciclofosfamida.

La ciclofosfamida es un agente alquilante que posee potentes propiedades inmunosupresoras y citóxicas. A menudo presenta importantes efectos secundarios tales como alopecia, náuseas, vómitos y cistitis hemorrágica. Otros efectos secundarios son esterilidad, mielosupresión y riesgo a largo plazo de cáncer.

En 1983 se publicó el primer estudio aleatorizado y controlado de este fármaco en el tratamiento de la esclerosis múltiple (127). En el estudio participaron 58 pacientes con esclerosis múltiple crónica progresiva que fueron divididos en tres grupos de tratamiento. Veinte pacientes recibieron ACTH intravenoso durante veintiún días; 20 pacientes recibieron ACTH y ciclofosfamida intravenosa (400-500 mg/día durante 10-14 días) y 18 pacientes recibieron ACTH así dosis orales bajas de ciclofosfamida y cinco sesiones de plasmaféresis realizadas en dos semanas.

En este ensayo no se observó ningún beneficio de la plasmaféresis. Sin embargo, agrupando a los pacientes que observaron mejorías y aquellos que permanecieron estables (es decir aquellos que cambiaron en menos de 1 punto en la escala EDSS), estos autores comunicaron un beneficio del tratamiento tanto a los seis como los doce meses (p < 0.002). Este estudio no fue diseñado en ciego y no hubo un verdadero grupo placebo de tal manera que la evidencia que aporta en favor del tratamiento es sólo de clase III.

En 1987 se publicaron los resultados de un estudio no aleatorizado de ciclofosfamida en pacientes con esclerosis múltiple crónica progresiva (128). En este estudio veintisiete pacientes fueron tratados y 24 permanecieron sin tratar. Los pacientes tratados recibieron bien ciclofosfamida intravenosa (500 mg/día durante 10-14 días) además de ACTH intravenosa o prednisona por vía oral, o recibieron ciclofosfamida oral (700 mg/m2 por semana durante seis semanas) además del tratamiento con prednisona por vía oral.

Los autores reportaron un beneficio del tratamiento tanto al cabo de uno y dos años (p = 0.002; p = 0.009). Sin embargo este estudio no fue aleatorizado, los regímenes de tratamiento variaron considerablemente y las evaluaciones de los resultados no fueron revisadas en ciego, por lo que sólo aporta una evidencia de clase III en favor del efecto del tratamiento.

En 1988, se publicaron los resultados de un estudio aleatorizado, controlado por placebo y con evaluaciones en ciego de la ciclofosfamida en el tratamiento de 44 pacientes con esclerosis múltiple progresiva (129). Los veintidós pacientes tratados recibieron ciclofosfamida intravenosa (400-500 mg) cinco veces por semana hasta que los recuentos de leucocitos cayeron por debajo de los 4000/ml. Los pacientes bajo placebo recibieron ácido fólico intravenoso (1 mg) siguiendo la misma pauta durante dos semanas.

Este estudio no mostró ninguna tendencia a favor del tratamiento al cabo de uno o dos años. Sin embargo, el estudio es demasiado pequeño para aportar alguna evidencia de clase I sobre el valor del tratamiento cíclico con ciclofosfamida en la esclerosis múltiple progresiva.

En 1992 aparecieron los resultados de un estudio multicéntrico canadiense sobre la ciclofosfamida y la plasmaféresis en el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva (130). En este ensayo se incluyeron 168 pacientes que fueron distribuidos de forma aleatoria a tres grupos de tratamiento: 55 pacientes recibieron ciclofosfamida intravenosa (1.000 mg) en días alternos hasta que su recuentos de glóbulos blancos cayó por debajo de los 4500/ml o el paciente había recibido 9 cursos de tratamiento. Estos pacientes también recibieron 40 mg por vía de prednisona oral durante diez días. Otros 57 pacientes en un grupo tratado con plasmaféresis recibieron ciclofosfamida oral (1,5-2 mg/kg) y prednisolona oral en días alternos durante 22 semanas, ajustándose la dosis de ciclofosfamida hasta llegar a un recuento de leucocitos de 4000-5000/ml. Además, estos pacientes intercambiaron un volumen de plasma (40 ml/kg) semanalmente durante veinte semanas. Finalmente los pacientes bajo placebo recibieron un placebo por vía oral y unas maniobras de intercambio de plasma simulado siguiendo la misma pauta.

Los pacientes fueron seguidos durante tres años, momento en el que no se observaron diferencias significativas en los resultados entre los diferentes grupos de tratamiento. Después de tres años el índice de fracaso acumulado fue menor en el placebo que en los dos grupos de tratamiento.

Este estudio aporta una evidencia de clase I de que el tratamiento con ciclos de ciclofosfamida o de plasmaféresis no altera el curso de en la esclerosis múltiple progresiva.

En 1993, se evaluaron 256 pacientes con esclerosis múltiple progresiva que fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir un tratamiento inductivo con ciclofosfamida intravenosa bien a razón de 500 mg/día durante ocho días o hasta que su recuento de leucocitos disminuyera por debajo de los 4000/ml (grupos 1 y 2) o 600 mg/m2 administrados los días 1, 2, 4, 6 y 8 (grupos 3 y 4). Todos los grupos también recibieron ACTH. Los grupos 2 y 4 recibieron subsiguientemente dosis de ciclofosfamida intravenosa (700mg/m2) cada dos meses durante dos años, mientras que los grupos 1 y 3 no recibieron ningún tratamiento. La evaluación de los resultados no se llevó a cabo ciego.

Los pacientes fueron vigilados durante tres años y el análisis de Kaplan-Meyer sobre el fracaso del tratamiento no mostró ningún beneficio del tratamiento bimensual con ciclofosfamida (p = 0.18). Cuando se dividieron los pacientes entre jóvenes y sujetos de edad superior a 41 años, se observó un beneficio de tratamiento en los pacientes más jóvenes (p= 0.003) pero no en los mayores. Sin embargo este subgrupo no fue prospectivamente identificado, de tal manera que la validez de la observación es cuestionable.

Este estudio aporta una evidencia de clase III sobre el beneficio de dosis altas cíclicas de ciclofosfamida en los pacientes jóvenes. Sin embargo dado que todo los pacientes pasaron por un período de inducción con la ciclofosfamida, este estudio no puede ser utilizado para juzgar los beneficios de la inducción o el beneficio del tratamiento en comparación con la ausencia de tratamiento,

Resumen

Sobre la base de evidencia consistente de clase I el tratamiento con ciclos de ciclofosfamida no parece alterar el curso de la esclerosis múltiple progresiva (recomendación del tipo B). Sobre la base de un estudio único de clase III, es posible que en los pacientes más jóvenes con esclerosis múltiple progresiva se pueda obtener algún beneficio con un tratamiento cíclico de ciclofosfamida después de un tratamiento de choque (recomendación del tipo U).

Metotrexato

El metotrexato es un inhibidor del dihidrofolato. Posee propiedades inflamatorias, reduce las citocinas proinflamatorias y aumenta la función supresora celular. Actualmente se utiliza en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias o neurológicas tales como la miastenia grave y las neuropatía periféricas desmielinizantes. Los pacientes pueden experimentar náuseas, cefaleas, estomatitis o diarrea, pero raramente requieren la discontinuación del tratamiento. Después de un tratamiento prolongado (más de dos años) algunos pacientes desarrollan hepatopatías y algunos expertos recomiendan una biopsia hepática transcutánea después de dos años de tratamiento para detectar cualquier síntoma de toxicidad hepática. También aumenta ligeramente el riesgo desarrollar un linfoma no de Hodgkin después de un tratamiento prolongado.

En 1993 se publicaron los resultados de un estudio piloto doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo de dieciocho meses de duración con dosis bajas de metotrexato (7,5 mg por semana) en la esclerosis múltiple (132). Sin embargo la población estudiada era pequeña (45 sujetos) y no fue seleccionada en base a alguna categoría específica de la enfermedad (evidencia de clase II). Los resultados de este estudio sugieren un posible beneficio en el tratamiento de la esclerosis múltiple de brotes y recaídas pero no en el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva.

En 1995, se evaluó el efecto de una dosis bajas de metotrexato (7,5 mg por semana) en 60 enfermos de esclerosis crónica progresiva, que fueron tratados durante dos años (42). El fallo del tratamiento fue definido sobre la base de una escala compuesta que incluía medidas de la ambulación y de la función de las extremidades superiores (test de los nueve agujeros y test de las cajas y los bloques). El estudio fue aleatorizado, controlado por placebo y doble ciego (clase II)-

Los autores encontraron un beneficio del tratamiento en los resultados medidos con estas escalas (P= 0.011). Sin embargo este resultado se basa exclusivamente en el test de los nueve agujeros (p = 0.007) mientras que ninguna de las restantes medidas de la escala compuesta mostró beneficio alguno del tratamiento. Este también fue evaluado mediante resonancia magnética en 56 de los 60 pacientes, incluyéndose medidas globales de la lesión en T2, lesiones sensibles a gadolinio y nuevas lesiones en T2 (133). El análisis de un subgrupo de 35 pacientes (no prospectivo) con resonancias realizadas cada seis semanas sugirió una reducción de la enfermedad global en T2 después del metotrexato (p = 0.036), aunque considerando la población en su totalidad se observaron diferencias significativas entre el grupo placebo y los grupos tratados en lo que se refiere a los resultados de la resonancias. En resumen este ensayo aporta una evidencia equívoca sobre los efectos del Metotrexato en la esclerosis múltiple progresiva

Resumen

Sobre la base de una evidencia limitada y algo ambigua de clase I procedente de un único estudio, se considera posible que el metotrexato actúe favorablemente sobre el curso de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple progresiva (recomendación del tipo C)

Azatioprina

La azatioprina es un nucleósido análogo de la 6-mercaptopurina que afecta la síntesis de ADN y ARN. Los beneficios clínicos pueden retrasarse y los cambios esperados tales como la linfopenia o un aumento del volumen corpuscular medio pueden no ser observados durante los tres a seis primeros meses (134). Los efectos secundarios al tratamiento incluyen linfopenia, anemia, transaminitis, alopecia, pancreatitis y la reactivación de infecciones víricas latentes incluyendo verrugas y infecciones herpéticas. Existe a una cierta preocupación sobre el riesgo posible de desarrollar cáncer (en particular linfomas) a largo plazo (135)

Los estudios con este agente en el tratamiento de la esclerosis múltiple han dado resultados mixtos, quizás debido a las dificultades en el diseño de los ensayos, a las duraciones de los estudios y al número de pacientes estudiados. Un meta-análisis retrospectivo de todos los estudios aleatorizados controlados y ciegos con la azatioprina en la esclerosis múltiple que se llevó a cabo con siete ensayos involucrando a 793 pacientes demostró una reducción de los brotes (136). De este meta-análisis, se dedujo que la probabilidad de estar libre de brotes a final de los dos años de tratamiento con azatioprina era de 2.04. (137)

En 1988 el grupo Británico-Holandés de azatioprina en la Esclerosis Múltiple comunicó los resultados de un estudio aleatorizado y doble ciego de tres años de duración con azatioprina (2,5 mg/kg/día) o placebo (138) en 354 pacientes con esclerosis múltiple (evidencia de clase I).

Después de los tres años, hubo una ligera mejoría en los resultados obtenidos con la escala EDSS y en el índice de ambulación en los pacientes tratados con azatioprina en comparación con los controles aunque las diferencias no fueron significativas en lo que se refiere a brotes entre grupos (138). Los autores concluyen que los efectos beneficiosos de la azatioprina son pequeños y que este fármaco no debe ser recomendado a los pacientes con esclerosis múltiple.

En un estudio de tres brazos controlado por placebo, aleatorizado y doble ciego 98 pacientes con esclerosis múltiple progresiva fueron evaluados (139): los pacientes del primero brazo fueron tratados con azatioprina oral (comenzando con dosis de 2,2 mg/kg y aumentando la misma hasta conseguir un recuento de glóbulos blancos de 3-4000 células/ml, además de un curso intravenoso de metilprednisolona. Los pacientes del segundo brazo fueron tratados de la misma forma con azatioprina pero recibieron un placebo en lugar de la metilprednisolona intravenosa. Los pacientes del tercer brazo recibieron placebo tanto por vía oral o por vía intravenosa. Los pacientes fueron seguidos durante 36 meses de tratamiento. Los análisis estadísticos no demostraron diferencias significativas en los índices de progresión de la enfermedad entre los tres grupos. Sin embargo, los grupos tratados con la azatioprina tuvieron la mitad de brotes que el grupo placebo. No se demostraron efectos terapéuticos sobre la discapacidad.

Resumen

Sobre la base de varios estudios de clase I y II algo conflictivos, se considera posible que la azatioprina reduzca el índice de recaídas en los pacientes con esclerosis múltiple (recomendación del tipo C). Sus efectos sobre la progresión de la discapacidad no han sido demostrados (recomendación del tipo 1)