Glatirámero acetato

El glatirámero acetato (Copaxone) es un polipéptido sintetizado de forma aleatoria a partir de 4 aminoácidos (L-glutámico, L-lisina , L-alanina y L-tirosina) con una proporción molar específica (1.4, 3.4, 4.2 y 1,. respectivamente) El mecanismo de la acción de este fármaco no es conocido pero puede estar relacionado con efectos inmunológicos tales como la inducción de células de supresoras de antígeno, la inhibición de la presentación del antígeno, el desplazamiento de las proteínas ligada o la desviación inmune de las células CD 4+ desde el fenotipo de Th1 al Th2 (118-120)

Los resultados de un amplio estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado por placebo con el glatirámero acetato (22,23) fueron publicados inicialmente en 1995. Este estudio implicó 251 pacientes con esclerosis múltiple que tenían una puntuación de 5 o menos en la escala en EDSS y que habían experimentado dos o más brotes en los dos años antes de entrar en el estudio. Los pacientes recibieron placebo o 20 mg de glatirámero acetato por vía subcutánea diariamente a durante tres años.

El estudio encontró que el tratamiento con el glatirámero reducía de forma significativa el número de brotes clínicos a lo largo del periodo dos años (-29%; P = 0.007) parámetro que había sido diseñado como punto final del estudio. También reducía la progresión en un punto confirmado en la escala EDSS, aunque este cambio no fue estadísticamente significativo (-12%, no significativo). El ensayo también comunicó una reducción de un punto no confirmado en el empeoramiento en la escala EDDD durante los dos primeros años del estudio (-28%; p = 0.037).

En un segundo análisis de los datos de este estudio (21) después de excluir las determinaciones realizadas durante los brotes agudos, los autores comunicaron a una reducción significativa de 1,5 puntos no confirmados en la progresión de la escala EDSS a largo de los tres años de tratamiento (-48%; p = 0.004), utilizando métodos de análisis de supervivencia. Este último análisis, sin embargo, es de una fiabilidad incierta, ya que está metodología no ha sido utilizada por otros investigadores y además los resultados han sido obtenidos a posteriori. Por todo ello las conclusiones son de una validez incierta. En este ensayo no son utilizaron datos de resonancia magnética.

Un segundo ensayo europeo-canadiense de corta duración fue emprendido para determinar los efectos de la medicación sobre los datos de resonancia (121). Este fue un estudio controlado por placebo que implicó a 249 pacientes con esclerosis de brotes y recaídas que fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir placebo o 20 mg subcutáneos de glatirámero acetato diariamente durante nueve meses (evidencia de clase I). Al comienzo del estudio, los pacientes tenían que tener una puntuación en la escala EDSS entre 0 y 5.0, tenían que haber experimentado al menos un brote clínico en los años anteriores y debían de mostrar lesiones sensibles a gadolinio en su exploración cerebral por resonancia.

Este ensayo reportó que, en comparación con el placebo, el grupo tratado mostró una reducción en el número total de lesiones sensibles a gadolinio (-35%; p = 0.001,) parámetro que era el punto final primario del ensayo. Los pacientes tratados también mostraron una reducción en el número de brotes clínicos (-33%; p = 0.012) y una reducción del peso medio de las lesiones en T2 (-8,3%; p = 0.0011)en comparación con el placebo. A lo largo del estudio el cambio en la escala EDSS. fue mínimo y no se observaron diferencias entre los grupos placebo y de tratamiento (121)

Un estudio piloto previo (clase I) con glatirámero acetato en dosis comparables (122) también reportó una reducción en el número de ataques clínicos (-76%; P < 0.01) y en el índice de progresión de un punto confirmado en la EDSS (-60%; p = 0.05). En este ensayo piloto no se evaluaron datos de resonancia.

Otro estudio previo piloto (clase I) con glatirámero acetato en el tratamiento de las esclerosis crónica progresiva, incluyendo tanto la esclerosis de brotes y recaídas como la esclerosis secundaria progresiva, comunicó que el tratamiento con glatirámero acetato (30 mg por día por vía subcutánea) reducía la progresión en un punto confirmado de la escala EDSS en comparación con el placebo (-31%) aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (123)

Recientemente se ha publicado la experiencia del uso continuo del glatirámero acetato a lo largo de un período de seis años (124). Este ensayo comunicó la experiencia en 152 pacientes con esclerosis de brotes y recaídas que fueron inicialmente incluidos en estudio aleatorizado controlado por placebo (22-23) y continuaron después de haberse roto el ciego. Todo los pacientes se mantuvieron con tratamiento activo durante todo el seguimiento y fueron comparados con controles de la historia natural de la enfermedad obtenidos de publicaciones previas (evidencia de clase III) . Los autores comunicaron una estabilización de la puntuación en la escala EDSS y una marcada reducción en el número de ataques durante el seguimiento

Sin embargo con 40% de pacientes que abandonaron el estudio (en comparación con el número de los inicialmente participaron el estudio aleatorizado) existe la duda de que la cohorte hubiera sido autoseleccionada y por lo tanto de que el estudio no tenga un sesgo a favor del efecto del tratamiento. Por ejemplo el número de ataques anuales durante la fase de doble ciego de los pacientes que el eligieron continuar fue significativamente menor (p < 0.001) que en los pacientes que decidieron no continuar (0,68 y 1,23 ataques por año respectivamente). De igual forma hubo una diferencia significativa (p = 0.003 en el porcentaje de los pacientes que se habían deteriorado en 1,5 puntos de la escala EDSS durante la fase de doble ciego entre los que eligieron continuar el tratamiento (40%)y aquellos que no (62%)

Esta cohorte representa el más largo seguimiento de un grupo tratado de esclerosis múltiple con alguno de los tratamientos nuevos. Sin un grupo de control concurrente de comparación y dado las limitaciones antes discutidas es difícil de saber cómo utilizar mejor estos datos.

Aunque la resonancia no fue una parte original del estudio de fase III con el glatirámero acetato (22,23) los autores del mismo recientemente comunicaron (enero de 1999) los resultados de un seguimiento por resonancia en 135 de los 147 pacientes que permanecieron en la periodo abierto a largo plazo (125). En los pacientes inicialmente bajo placebo, la resonancias se obtuvieron una media de cuatro años después de haber sido cambiados al tratamiento activo. Las resonancias en el grupo tratado con glatirámero fueron realizadas una media de 6.7 años después de iniciarse el estudio. Los resultados fueron evaluados comparando los diferentes parámetros de la resonancia entre ambos grupos.

La diferencia más significativas observada entre ambos grupos fue la reducción en el porcentaje de lesiones sensibles a gadolinio en los pacientes tratados con glatirámero acetato desde el comienzo del estudio en comparación con los sujetos inicialmente bajo placebo (18,8% y 34,6% respectivamente; p = 0.2). Esta observación sugiere que el beneficio completo del tratamiento con glatirámero determinado por la reducción de lesiones sensibles a gadolinio (un fenómeno que sólo dura unos tres meses) es retrasado durante cuatro o cinco años después de iniciado el tratamiento. Sin embargo hay razones para dudar de la misma:

• - en primer lugar tal retraso no sido confirmado por los el datos clínicos en los que los dos grupos tuvieron un número de brotes similares en un año cuando los pacientes inicialmente bajo placebo fueron cambiados a tratamiento activo (124 y 125);
• - segundo un retraso similar en el comienzo de la eficacia no ha sido sugerido por los resultados del estudio de nueve meses por resonancia (121) y
• - tercero, que es muy difícil de encontrar razones que expliquen el por qué el efecto del glatirámero acetato sobre la lesiones sensibles a gadolinio podía ser tan marcadamente retrasada.

Como resultado de todas estas consideraciones es plausible a escribir este error este resultado inesperado a un error del tipo I.

Recientemente se han comunicado los resultados de un estudio prospectivo, de un año de duración, abierto y no aleatorizado en el que 156 pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas fueron tratados con Avonex (interferón beta-1a, 30 mg/semana), Betaseron (interferón beta-1b, 28 MIU/semana), glatirámero acetato (Copaxone, 20 mg/día) o no recibieron tratamiento (126). Los autores encontraron que, en comparación con la ausencia de tratamiento, el número de brotes se reducía en los tres grupos de tratamiento, aunque esta reducción sólo fue significativa para el interferón beta-1b y para el glatirámero acetato (p < 0.003) lo que sugiere que estas dosis medicaciones son más efectivas que el interferón beta-1a, al menos con las dosis y vías de administración utilizadas. Este estudio, sin embargo, al no ser ciego ni aleatorizado solo aporta una evidencia de clase III de la efectividad del glatirámero.

Los efectos secundarios del glatirámero acetato son mínimos. Incluyen reacciones en el punto de la inyección (dolor, enrojecimiento e induración) aunque suelen ser ligeras y con tendencia a desaparecer con el uso de la medicación. No se han observado efectos hematológicos o metabólicos con el glatirámero acetato en ninguno de los estudios, ni siquiera en el estudio de 6 años de duración (22, 124).

Un pequeño número de pacientes (15.2%) experimentó lo que se ha denominado " reacción inmediata post-inyección" que también fue experimentada por algunos sujetos bajo placebo (3.2%) (22). Esta reacción consistió en flush y dolor torácico con una serie variable de síntomas secundarios como palpitaciones, ansiedad y disnea (22). Se observó a los pocos minutos de la inyección, de una duración limitada (< 30 min.) y sin secuelas. Se desconoce su etiología.

No se han observado la presencia de anticuerpos neutralizantes aunque no se sabe si el efecto biológico testado puede reflejar una evidencia de esta neutralización

Resumen

En conclusión, a partir de evidencia de clase I, el glatirámero acetato ha demostrado reducir el número de brotes (ya sean determinados clínicamente o por resonancia magnética) en los pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas (recomendación del tipo A) El tratamiento con glatirámero acetato produce un efecto beneficioso sobre de la severidad de la enfermedad obtenidas por resonancia magnética, y probablemente también frena la progresión sostenida de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiples de brotes y recaídas (recomendación del tipo C). En consecuencia, es apropiado considerar el tratamiento con glatirámero acetato en cualquier paciente con esclerosis múltiple de brotes y recaídas (recomendación del tipo A) Aunque el glatirámero acetato puede ser también útil en los pacientes con la enfermedad progresiva, no existe evidencia convincentes que apoye esta hipótesis (recomendación del tipo U).